[發(fā)明專利]丁酮酸及其鹽的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210573864.3
• 申請(qǐng)日: 2012-12-26
• 公開（公告）號(hào): CN103073411A
• 公開（公告）日: 2013-05-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 任琪;張娟鳳;談?dòng)钋?/a>
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 深圳市美凱特科技有限公司
• 主分類號(hào): C07C51/09
• 分類號(hào): C07C51/09;C07C59/185;C07C67/343;C07C69/716
• 代理公司: 深圳市科吉華烽知識(shí)產(chǎn)權(quán)事務(wù)所(普通合伙) 44248
• 代理人: 肖偉;鄧揚(yáng)

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種丁酮酸及其鹽的制備方法。

背景技術(shù)

2-丁酮酸（又名：α-酮丁酸）及其鈉鹽可用于生化研究，診斷試劑等領(lǐng)域，是α-羥丁酸脫氫酶底物。由2-丁酮酸等配制的試劑盒臨床被廣泛應(yīng)用于α-羥丁酸脫氫酶的檢測，并作為心肌梗死、貧血、白血病、肝硬化等病癥的等潛在疾病的診斷依據(jù)。目前使用的2-丁酮酸全部依賴進(jìn)口，制備成本高昂，導(dǎo)致患者的檢測費(fèi)用居高不下。

現(xiàn)有的一種2-丁酮酸制備方法是以2-丁炔酸為起始原料，與三氯化釕混合，調(diào)節(jié)pH值后，加熱至100℃并攪拌反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后濃縮得產(chǎn)物。該制備方法的起始原料來源缺乏，易揮發(fā)，難儲(chǔ)存，毒性大；反應(yīng)條件難以控制，產(chǎn)物提純困難產(chǎn)率低，制備成本高。

另一種2-丁酮酸制備方法是以丁二烯為原料，通過催化氧化，在其副產(chǎn)物中可能會(huì)有少量的?2-丁酮酸以及其它有機(jī)酸，反應(yīng)的選擇性不高，產(chǎn)率低，產(chǎn)物提純困難。

因此，現(xiàn)有的2-丁酮酸制備方法存在原料來源缺乏，產(chǎn)物提純困難，產(chǎn)率低，制備成本高等缺點(diǎn)，不利于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)和廣泛應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容

為解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，發(fā)明人預(yù)料不到地發(fā)現(xiàn)，以草酸二甲酯或草酸二乙酯為原料，通過與乙基溴化鎂和四氫呋喃的反應(yīng)體系生成中間產(chǎn)物2-氧代丁酸甲酯或2-氧代丁酸乙酯，中間產(chǎn)物經(jīng)鹽酸溶解、回流、萃取、純化等步驟可生成2-丁酮酸。本發(fā)明方法的制備原料草酸二甲酯或草酸二乙酯廉價(jià)易得，毒性較低；制備過程簡單，快速，容易控制，無需復(fù)雜的純化工藝；產(chǎn)物純度高，產(chǎn)率高，大大降低生產(chǎn)成本，適于大規(guī)模工業(yè)化應(yīng)用。

一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種2-丁酮酸的制備方法，包括如下步驟：

A）以草酸二甲酯或草酸二乙酯為原料，將其溶解在無水四氫呋喃中，冷卻至-78℃~-15℃，加入乙基溴化鎂溶液，攪拌，反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸餾除去溶劑，殘留混合物再經(jīng)減壓精餾，收集中間產(chǎn)物2-氧代丁酸甲酯或2-氧代丁酸乙酯；

B）?將中間產(chǎn)物2-氧代丁酸甲酯或2-氧代丁酸乙酯溶解在鹽酸中，加熱回流，攪拌，反應(yīng)結(jié)束后，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，收集有機(jī)相，干燥，過濾，濾液減壓蒸餾除去溶劑，得粗產(chǎn)物2-丁酮酸；

C）?粗產(chǎn)物2-丁酮酸經(jīng)減壓精餾，收集2-丁酮酸。

采用上述技術(shù)方案，制備原料草酸二甲酯或草酸二乙酯廉價(jià)易得，毒性較低；制備過程簡單，快速，容易控制，無需復(fù)雜的純化工藝；中間體的收率及其純度較高，目標(biāo)產(chǎn)物純度和產(chǎn)率高，大大降低生產(chǎn)成本，解決了目標(biāo)產(chǎn)物難以干燥的問題，適于大規(guī)模工業(yè)化應(yīng)用。

作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，所述步驟A）中的反應(yīng)時(shí)間為1~3?h。

作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，所述步驟B）中的反應(yīng)時(shí)間為1~3?h，采用薄層掃描法進(jìn)行反應(yīng)程度的監(jiān)測。

作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，所述步驟B）中，乙酸乙酯分三次進(jìn)行萃取，可提高萃取效率。

另一方面，本發(fā)明還提供一種2-丁酮酸鹽的制備方法，其特征在于：包括如下步驟：

A）以草酸二甲酯或草酸二乙酯為原料，將其溶解在無水四氫呋喃中，冷卻至-78℃~-15℃，加入乙基溴化鎂溶液，攪拌，反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸餾除去溶劑，殘留混合物再經(jīng)減壓精餾，收集中間產(chǎn)物2-氧代丁酸甲酯或2-氧代丁酸乙酯；

B）?將所述2-氧代丁酸甲酯或2-氧代丁酸乙酯溶解在鹽酸中，加熱回流，攪拌，反應(yīng)結(jié)束后，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，收集有機(jī)相，干燥，過濾，濾液減壓蒸餾除去溶劑，得粗產(chǎn)物2-丁酮酸；

C）?將所述2-丁酮酸溶解在甲醇中，冷卻至0℃，加入10%堿金屬氫氧化物甲醇溶液反應(yīng)8~12?min，于25℃條件下減壓蒸餾除去溶劑，剩余固體用乙酸乙酯洗滌，過濾，收集白色固體，于真空干燥箱中常溫干燥，得到終產(chǎn)物2-丁酮酸鹽。

10%堿金屬氫氧化物甲醇溶液是由10%（質(zhì)量比）堿金屬氫氧化物和90%（質(zhì)量比）甲醇組成。堿金屬氫氧化物包括氫氧化鈉，氫氧化鉀和氫氧化鋰等。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明方法的制備原料草酸二甲酯或草酸二乙酯廉價(jià)易得，毒性較低；制備過程簡單，快速，容易控制，無需復(fù)雜的純化工藝；中間體的收率及其純度較高，目標(biāo)產(chǎn)物純度和產(chǎn)率高，大大降低生產(chǎn)成本，適于大規(guī)模工業(yè)化應(yīng)用；解決了2-丁酮酸及其鹽因吸濕性特別強(qiáng)，產(chǎn)品難以干燥的問題，可以獲得優(yōu)質(zhì)的結(jié)晶顆粒產(chǎn)品和粉末產(chǎn)品。

附圖說明

圖1為2-丁酮酸的制備流程圖；其中1為草酸二甲酯，2為2-氧代丁酸甲酯，3為2-丁酮酸。