[發明專利]含三磷酸腺苷二鈉的藥物組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201210570601.7
• 申請日: 2012-12-25
• 公開（公告）號: CN103040765A
• 公開（公告）日: 2013-04-17
• 發明（設計）人: 尹雙青;劉永宏
• 申請（專利權）人: 蚌埠豐原涂山制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/7076;A61K47/26;A61P9/06;A61J3/02
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 王朋飛;張慶敏

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種含三磷酸腺苷二鈉的藥物組合物及其制備方法。

背景技術

三磷酸腺苷二鈉，化學名稱：腺嘌呤核苷-5′-三磷酸酯二鈉鹽；分子式：C₁₀H₁₄N₅Na₂O₁₃P₃；分子量：551.15。三磷酸腺苷二鈉為一種輔酶，有改善機體代謝的作用，參與體內脂肪、蛋白質、糖、核酸以及核苷酸的代謝。同時又是體內能量的主要來源，當體內吸收、分泌、肌肉收縮及進行生化合成反應等需要能量時，三磷酸腺苷即分解成二磷酸腺苷及磷酸基，同時釋放出能量。動物試驗證明其可抑制慢反應纖維的慢鈣離子內流，阻滯或延緩房室結折返途徑中的前向傳導，大劑量還可能阻斷或延緩旁路的前向和逆向傳導；另外還具有短暫強的增強迷走神經的作用，因而能終止房室結折返和旁路折返機制引起的心律失常。

現有三磷酸腺苷二鈉凍干制劑的生產流程為：藥液配制—灌裝半加塞-冷凍干燥、壓塞-軋蓋-目檢-包裝。現有的生產工藝：

（1）處方：主藥三磷酸腺苷二鈉；輔料包括氯化鎂、碳酸胍、無水亞硫酸鈉、糖醇，緩沖劑氨基酸其中一種或幾種組合。

（2）溶液配制：稱取處方量輔料溶解于總配制量50%的注射用水中，加處方量三磷酸腺苷二鈉攪拌溶解,調節pH值過濾至澄明,用除菌濾器過濾后備用。

（3）冷凍干燥：21小時左右完成藥液預凍、升華干燥、二次干燥、壓塞過程。

具體地，如中國申請200510044058.7公開了一種注射用三磷酸腺苷二鈉氯化鎂及其制備方法,主要包含三磷酸腺苷二鈉、氯化鎂和氨基酸成分,各成分的重量比為100∶32∶30～40,還可以含有碳酸氫鈉,三磷酸腺苷二鈉和碳酸氫鈉的重量比為100∶8～12。其中氨基酸為精氨酸或賴氨酸。

中國申請200410024515.1公開了一種注射用三磷酸腺苷二鈉氯化鎂針劑生產方法，其特征是：將三磷酸腺苷二鈉與氯化鎂按一定配比用適量的溶媒溶解成混合溶液后，經調整混合溶液pH值，再經過濾和中間品檢驗，最后再冷凍干燥制成注射用三磷酸腺苷二鈉氯化鎂針劑。

上述工藝存在如下問題：

（1）三磷酸腺苷二鈉為輔酶類生化藥物，在水溶液中穩定性較差，處方中的輔料雖然對三磷酸腺苷二鈉有一定的保護作用，但按照現有處方工藝三磷酸腺苷二鈉在經歷整個生產過程后，產品質量出現不穩定性，常出現澄清度不合格問題。

（2）采用5%HCl溶液或5%NaOH溶液為pH調節劑，凍干前藥液的pH值與凍干后復溶藥液的pH值差別較大，易引起產品質量出現不穩定性。

（3）在冷凍干燥過程中凍干時間約21小時，凍干時間越長，三磷酸腺苷二鈉處于非干燥狀態時間越長，產品質量越不穩定，同時能耗越大，生產成本越高。而改進凍干工藝、縮短凍干時間有利于提高產品質量和節能降耗。

發明內容

本發明的目的是提供一種含三磷酸腺苷二鈉的藥物組合物，所述組合物處方合理，所得制劑具有穩定性高，療效也得到顯著改善。

為實現第一目的，本發明采用如下技術方案：

一種含三磷酸腺甘二鈉的藥物組合物，所述的藥物組合物為凍干粉針，所述凍干粉針按重量份計，由包括如下組分的原料制備而成：三磷酸腺苷二鈉50-400份；葡萄糖酸鈣5-20份；鹽酸半胱氨酸4-8份；依地酸二鈉3-6份；甘露醇100份。

其中，優選所述凍干粉針按重量份計，由包括如下組分的原料制備而成：三磷酸腺苷二鈉100-200份；葡萄糖酸鈣10-15份；鹽酸半胱氨酸6-8份；依地酸二鈉4-5份；甘露醇100份。

作為本發明的最佳實施方式，由包括如下組分的原料制備而成：三磷酸腺苷二鈉150份；葡萄糖酸鈣12份；鹽酸半胱氨酸7份；依地酸二鈉4份；甘露醇100份。

本發明所述凍干粉針經pH調節劑將pH調至4.5-7，所述pH調節劑為5%磷酸溶液或5%磷酸鈉溶液。

本發明所述的凍干粉針劑處方科學合理，其中輔料選用葡萄糖酸鈣、鹽酸半胱氨酸、依地酸二鈉，主要起穩定有效成分三磷酸腺苷二鈉的作用，三者協同能夠更好的提高制劑的穩定性。同時選用甘露醇作凍干賦形劑，可使凍干成形并具有理想的外觀及復溶性，得到高質量的凍干粉針。