[發明專利]一種制備HPMA-地塞米松聚合物的方法有效

申請號：	201210570196.9	申請日：	2012-12-25
公開（公告）號：	CN103059220A	公開（公告）日：	2013-04-24
發明（設計）人：	盧來春;傅若秋;李卓恒;宋羿;于彩平;管海燕;李沉紋	申請（專利權）人：	盧來春
主分類號：	C08F220/58	分類號：	C08F220/58;C08F220/60;C08F8/18;C08F8/30;A61K31/785;A61K47/32;A61P29/00;A61P19/02
代理公司：	北京安博達知識產權代理有限公司 11271	代理人：	徐國文
地址：	400042 重慶市***	國省代碼：	重慶;85
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摘要：
搜索關鍵詞：	一種制備 hpma 地塞米松聚合物方法
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【說明書】：

【技術領域】

本發明涉及載體材料HPMA聚合物以及該化合物中間體的生產方法，具體地講涉及一種制備HPMA-地塞米松聚合物的方法。

【背景技術】

地塞米松，腎上腺皮質激素類藥，英文名：dexamethasone，異名：德沙美松等，CAS號：50-02-2，分子式：C₂₂H₂₉FO₅，分子量：392.5。藥理作用主要是抗炎、抗毒、抗過敏、抗風濕，臨床使用較廣泛。極易自消化道吸收，其血漿T1/2為190分鐘，組織T1/2為3日。由于地塞米松其強大的抗炎、抗風濕作用而成為治療RA的經典藥物，但因臨床不良反應較多，如肝腎損害、心血管并發癥、免疫系統影響、停藥反應等制約了它的使用。

HPMA多聚物作為藥物載體，從材料上看具有生物相容性好、無毒性、非免疫原性、pH選擇性降解及可根據使用對地塞米松的結構進行修飾。DEX為主體藥物，使之結合一種生物相容性強的高分子材料--HPMA對其進行結構優化，使其成為一種治療RA的靜脈給藥新藥，達到針對炎癥部位釋放、增強緩釋效果，起到減毒增效作用。如專利號為US2009311182A1和申請號為200910127976.4、名稱為“一種可攜帶糖皮質激素作為炎癥靶向藥物新制劑的合成方法”中也公開了將HPMA與潑尼松龍合成共聚物，應用于炎癥組織則中。

【發明內容】

為克服上述缺陷，本發明提供了一種由｛聚[N-（2-羥丙基）甲基丙烯酰胺-共-N-（3-氨基丙基）甲基丙烯酰胺]｝與地塞米松聚合物的制備方法，制得的HPMA-DEX聚合物關節腔中靶向富集，降低全身毒副作用。

為實現上述目的，本發明采用以下技術方案：

一種制備HPMA-DEX聚合物的方法，包括以下步驟：

1）生產N-（2-羥丙基）甲基丙烯酰胺（HPMA）：取1-氨基-2-丙醇溶解于溶劑中并于室溫下攪拌5～15min，將甲基丙烯酰氯緩慢滴入到1-氨基-2-丙醇溶液中，室溫攪拌30～90min后于-20～-40℃下靜置10～14h，至白色結晶析出，過濾結晶用丙酮洗滌，減壓干燥后以丙酮重結晶得HPMA；

通過1-氨基-2-丙醇與甲基丙烯酰氯的取代反應合成中間體1：N-（2-羥丙基）甲基丙烯酰胺，即

溶劑為乙腈、甲醇、乙醇、二氯甲烷、丙酮，二甲基甲酰胺，其中在常溫下即可反應，條件及操作要求較低的乙腈為優選。

結晶溫度在35～50℃之間時結晶效果較好。重結晶選用了溶解性隨溫度變化較大而且溶解性較好的丙酮。

2）合成NAGGONP：將甲基丙烯酰氯的堿溶液滴入到雙甘肽的金屬氫氧化物溶液中，于0℃下攪拌20～40min，再于室溫下攪拌1～2h，調溶液至中性后緩慢攪拌至白色固體析出，洗滌過得固體，減壓干燥，用乙醇溶液重結晶得到NAGGONP；

由于原料溶解性較差，故而選擇了在水溶液中反應，而且在水溶液中利于金屬氫氧化物的溶解。而堿性氫氧化物作為反應催化劑是反應效果最佳。

重結晶時也選用了極性較大的乙醇與水的混合溶劑，乙醇濃度為40～60%，50%較優。

3）生產HPMA-NAGGONP：