[發明專利]一種制備HPMA-地塞米松聚合物的方法

有效

• 申請號: 201210570196.9
• 申請日: 2012-12-25
• 公開（公告）號: CN103059220A
• 公開（公告）日: 2013-04-24
• 發明（設計）人: 盧來春;傅若秋;李卓恒;宋羿;于彩平;管海燕;李沉紋
• 申請（專利權）人: 盧來春
• 主分類號: C08F220/58
• 分類號: C08F220/58;C08F220/60;C08F8/18;C08F8/30;A61K31/785;A61K47/32;A61P29/00;A61P19/02
• 代理公司: 北京安博達知識產權代理有限公司 11271
• 代理人: 徐國文

1.一種制備HPMA-DEX聚合物的方法，包括以下步驟：

1）制備N-（2-羥丙基）甲基丙烯酰胺（HPMA）：于1-氨基-2-丙醇溶液中緩慢滴入甲基丙烯酰氯，室溫下攪拌30～90min后，-20～-40℃下靜置10～14h至白色結晶析出，過濾的結晶用丙酮洗滌，減壓干燥得HPMA；

2）合成NAGGONP：將甲基丙烯酰氯的堿溶液滴入到雙甘肽金屬氫氧化物溶液中，0℃下攪拌20～40min，再于室溫下攪拌1～2h，將溶液調至中性后緩慢攪拌至白色固體析出，洗滌，減壓干燥，用乙醇溶液重結晶得NAGGONP；

3）制備HPMA-NAGGONP：

將引發劑2,2-偶氮二異丁氰與步驟1）得到的HPMA溶解于丙酮中；

將步驟2）得到的NAGGONP溶解于DMSO中；

混合上述制得的溶液，向其中通入N₂25～35min，攪拌下用60℃水浴加熱16～20h，靜置，析出沉淀，減壓干燥過濾，丙酮洗滌得固體，再用二氯甲烷和甲醇的混合溶液溶解，加入丙酮結晶得HPMA-NAGGONP；

4）合成HPMA多聚物載體：

0℃下，于步驟3）得到的HPMA-NAGGONP的乙醇溶液中，邊攪拌邊加入EDCI和HoBt的乙醇溶液，反應1～3h后加入水合肼的乙醇液，室溫下攪拌4～6h至固體析出，緩慢滴加結晶試劑，過濾，固體用正己烷和乙醇混合液進行洗滌，得HPMA-MAGGONP-NHNH₂；

5）合成產品HPMA-NAGGONP-DEX：

在密封盒有機酸存在下，于DEX和步驟4）的HPMA-NAGGONP-NHNH₂的甲醇溶液中通入N₂，于室溫下攪拌約46～50h，蒸發除去溶劑得淡黃色固體，過LH-20葡聚糖凝膠純化，得2種結構的HPMA-DEX聚合物。

2.如權利要求1所述的一種制備HPMA-DEX聚合物的方法，其特征在于所述步驟1）中的溶劑為乙腈、甲醇、乙醇、二氯甲烷、丙酮，二甲基甲酰胺，乙腈最佳。

3.如權利要求1所述的一種制備HPMA-DEX聚合物的方法，其特征在于所述步驟1）中的重結晶的溫度為35～50℃。

4.如權利要求1所述的一種制備HPMA-DEX聚合物的方法，其特征在于所述步驟2）中的乙醇濃度為40～60%，50%最佳。

5.如權利要求1所述的一種制備HPMA-DEX聚合物的方法，其特征在于所述步驟3）中2,2-偶氮二異丁氰：HPMA：丙酮的摩爾比為1：16～20：16～20。

6.如權利要求1所述的一種制備HPMA-DEX聚合物的方法，其特征在于所述步驟3）中NAGGONP：DMSO的摩爾比為1：1～3。

7.如權利要求1所述的一種制備HPMA-DEX聚合物的方法，其特征在于所述步驟4）中結晶試劑為直鏈烷烴。

8.如權利要求1所述的一種制備HPMA-DEX聚合物的方法，其特征在于所述步驟4）中的正己烷：乙醇摩爾質量比為1：1。

9.如權利要求1所述的一種制備HPMA-DEX聚合物的方法，其特征在于所述步驟5）中有機酸為三氟乙酸、酒石酸、草酸、蘋果酸、枸椽酸、苯甲酸，水楊酸。