[發明專利]頭孢他啶鹽酸鹽制備方法

有效

• 申請號: 201210569914.0
• 申請日: 2012-12-25
• 公開（公告）號: CN103030651A
• 公開（公告）日: 2013-04-10
• 發明（設計）人: 鐘至榮;蔣雄杰;黃權華;蘇軍權;高順清;張遠杏;何婷
• 申請（專利權）人: 深圳華潤九新藥業有限公司;沈陽三九藥業有限公司
• 主分類號: C07D501/46
• 分類號: C07D501/46;C07D501/06
• 代理公司: 深圳中一專利商標事務所 44237
• 代理人: 張全文

技術領域

本發明屬于化學制藥領域，尤其涉及一種頭孢他啶鹽酸鹽制備方法。

背景技術

頭孢他啶是由葛蘭素史克公司創制的第三代頭孢菌素類抗生素，對革蘭陽性或陰性菌均具有較強作用。對綠膿桿菌、大腸桿菌、克雷白桿菌、變形桿菌、腸球菌、沙門菌、志賀菌、淋病奈瑟菌、腦膜炎奈瑟菌、金葡菌、溶血性鏈球菌、肺炎球菌及產氣桿菌等具有強的抗菌活性，特別是對于綠膿桿菌，頭孢他啶是作用最強的抗生素。

頭孢他啶鹽酸鹽是制備頭孢他啶的重要原料，化學名為6R，7R）-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）-[（1-羧基-1-甲基乙氧基）亞氨基]乙酰基]氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-甲基吡啶二鹽酸鹽物。結構式為：

目前，頭孢他啶鹽酸鹽的工藝路線主要有兩條，一條是以7-ACA為起始原料制成母核7-APCA，再經酰化，水解成頭孢他啶鹽酸鹽；以US5182383實施例1的酰化反應條件和CN200810016689.1實施例3的水解反應為主：

750ml二氯甲烷和50ml甲醇中加入77g的7-APCA、120g的頭孢他啶側鏈活性酯和38ml三乙胺，降溫到0℃攪拌反應10小時，過濾，用二氯甲烷洗滌，干燥，得103.2g頭孢他啶叔丁酯，，摩爾收率為85.0%，純度為97.3%

加入35ml濃鹽酸和50ml甲酸，降溫至15℃，加入50g頭孢他啶叔丁酯，控溫在15~20℃反應3小時，加入150ml丙酮，養晶1小時，繼續加入600ml丙酮，加完后養晶1.5小時，過濾，洗滌，干燥，得到41.0g頭孢他啶鹽酸鹽晶體摩爾收率為79.8%，純度為98.7%。

另一條路線則是用7-ACA類似物GCLE替代7-ACA為起始原料制成母核7-APCA，再經一系列反應成頭孢他啶鹽酸鹽。

這兩條工藝路線有一個共同點，都需經酰化反應后水解成頭孢他啶鹽酸鹽，且每一步的產物都需進行分離提純，因此，頭孢他啶鹽酸鹽的總收率較低，且操作繁瑣，造成工藝成本較高。

發明內容

有鑒于此，本發明提供一種頭孢他啶鹽酸鹽制備方法，解決現有技術中頭孢他啶鹽酸鹽制備過程中總收率偏低、純度偏低、成本高的技術問題。

本發明是這樣實現的，

一種頭孢他啶鹽酸鹽制備方法，包括如下步驟：

將7-APCA和頭孢他啶側鏈活性酯加入至有機溶劑中，將體系溫度調整至-10~-5℃加入有機堿，將體系溫度調整至0~5℃反應22~24小時，調整溫度至-10~-5℃，加入酸調整pH至0.5~1，加入水和吸附劑攪拌，過濾收集濾液，所述有機溶劑選自甲醇、乙醇、DMF或DMSO中的一種或一種以上，所述酸選自鹽酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲酸或乙酸中的一種或一種以上；

調整所述濾液溫度至0~5℃加入濃鹽酸，反應10~12小時，加入析晶溶劑，收集晶體得到頭孢他啶鹽酸鹽。

本發明頭孢他啶鹽酸鹽制備方法，通過省略酯化反應后的過濾、提純、干燥等步驟，大大簡化反應程序，減少原材料和能源的使用，使生產成本大大降低，而且防止了頭孢他啶叔丁酯的損耗，使得產物純度高，提高了生產效益。

附圖說明

圖1是本發明實施例1制備的頭孢他啶鹽酸鹽色譜圖；

圖2是本發明實施例2制備的頭孢他啶鹽酸鹽色譜圖。

具體實施方式

為了使本發明的目的、技術方案及優點更加清楚明白，以下結合附圖及實施例，對本發明進行進一步詳細說明。應當理解，此處所描述的具體實施例僅僅用以解釋本發明，并不用于限定本發明。

本發明頭孢他啶鹽酸鹽制備過的反應式大致如下：

通過7-APCA和頭孢他啶側鏈活性酯進行酰化成酯反應，得到中間產物，中間產物經過水解后得到頭孢他啶鹽酸鹽。

本發明實施例提供一種頭孢他啶鹽酸鹽制備方法，包括如下步驟：

步驟S01，酰化成酯反應：

將7-APCA和頭孢他啶側鏈活性酯加入至有機溶劑中，將體系溫度調整至-10～-5℃加入有機堿，將體系溫度調整至0~5℃反應22~24小時，調整溫度至-10～-5℃，加入酸調整pH至0.5~1，加入水和吸附劑攪拌反應，例如30分鐘，過濾收集濾液，所述有機溶劑選自甲醇、乙醇、DMF、DMSO中的一種或一種以上，所述酸選自鹽酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲酸或乙酸中的一種或一種以上；

步驟S02，水解：