[發(fā)明專利]一種培美曲塞二鈉化合物及其組合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210569873.5
• 申請(qǐng)日: 2012-12-25
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102977107A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-03-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王勇;李立忠;解曉榮;李潤(rùn)寶;昝建強(qiáng);姚荷云;閆潔;胡成偉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山西普德藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D487/04
• 分類號(hào): C07D487/04;A61K31/519;A61P35/00
• 代理公司: 北京鼎佳達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11348
• 代理人: 侯蔚寰

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種培美曲塞二鈉化合物及其組合物。

背景技術(shù)

培美曲塞二鈉是一種新型葉酸抗代謝制劑，可抑制多種葉酸依賴性酶的活性而發(fā)揮其抗癌作用。2004年2月4日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)培美曲塞二鈉和順鉑聯(lián)用治療惡性胸膜間皮瘤。2004年8月19日，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)培美曲塞二鈉作為局部晚期或者轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的二線用藥。由于該產(chǎn)品作用的靶點(diǎn)比較多，并且毒副作用相對(duì)較輕，所以國(guó)際上進(jìn)行了很多瘤種的臨床試驗(yàn)，顯示了該產(chǎn)品抗腫瘤的廣闊前景。

現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)了多種培美曲塞二鈉及其相關(guān)制劑，如從制劑處方和制備方法角度提出的改進(jìn)方案：

中國(guó)申請(qǐng)201110420626公開(kāi)了一種注射用培美曲塞二鈉的制備工藝。其處方為：培美曲塞二鈉200g、甘露醇200g、鹽酸或氫氧化鈉適量及注射用水10000ml，該技術(shù)方案無(wú)法顯著改善制劑的穩(wěn)定性。

中國(guó)申請(qǐng)201110218616公開(kāi)了一種培美曲塞二鈉的藥物組合物。處方：培美曲塞二鈉110份、海藻糖60-105份、凍干賦形劑0-40份；所述賦形劑選自甘露醇、山梨醇和乳糖中的一種或多種，優(yōu)選甘露醇。其解決的技術(shù)問(wèn)題是培美曲塞二鈉不穩(wěn)定易降解，常規(guī)需要加入抗氧劑，但溶液穩(wěn)定性難以達(dá)到制劑要求，液體保存溶液出現(xiàn)活性成分降解和有關(guān)物質(zhì)增加的問(wèn)題，導(dǎo)致療效下降和不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。禮來(lái)公司上市了凍干制劑，甘露醇為唯一輔料，療效顯著。但注射用凍干粉針應(yīng)用過(guò)程中常發(fā)生輸注疼痛的情況，甚至出現(xiàn)患者局部炎性反應(yīng)，據(jù)報(bào)道，臨床應(yīng)用培美曲塞二鈉有時(shí)需要與激素類藥物或局麻藥結(jié)合使用以降低患者不適感。出現(xiàn)藥物局部刺激作用大多是由于主藥本身具有強(qiáng)刺激性，但也有部分情況是由于主輔藥之間的配伍問(wèn)題，而后者可以通過(guò)改變輔料種類和配比來(lái)解決。但該制劑使用的輔料用量過(guò)大，對(duì)主藥產(chǎn)生較大影響，容易引起副作用。

中國(guó)專利ZL200810234188公開(kāi)了一種培美曲塞二鈉凍干粉針劑及其制備方法。處方：培美曲塞二鈉50份、甘露醇10-50份、亞硫酸鈉0.1-1份，pH7-8。其解決的技術(shù)問(wèn)題是：培美曲塞二鈉穩(wěn)定性較差，在高溫、氧化和光照條件下易發(fā)生降解，產(chǎn)生可能引發(fā)毒副作用的雜質(zhì)，凍干制劑穩(wěn)定性差，臨床使用時(shí)配伍溶液不能放置長(zhǎng)時(shí)間。但其凍干復(fù)雜，生產(chǎn)成本高，不宜推廣。

中國(guó)專利ZL201110036849.0公開(kāi)了一種培美曲塞二鈉凍干粉針劑及其制備方法。培美曲塞二鈉凍干粉針劑處方：培美曲塞二鈉：甘露醇為1:0.6-2.0。其解決的技術(shù)問(wèn)題：培美曲塞二鈉的穩(wěn)定性較差。在高溫、氧化條件下易發(fā)生降解產(chǎn)生可能引發(fā)毒副作用的雜質(zhì)，不適合支撐注射液。但現(xiàn)有培美曲塞二鈉凍干粉針在運(yùn)輸和儲(chǔ)存過(guò)程中也常因?yàn)闇囟瓤刂撇粐?yán)格而導(dǎo)致有關(guān)物質(zhì)的含量明顯增加。且現(xiàn)有技術(shù)凍干工藝粗糙，成品水分含量高，且凍干過(guò)程中升溫緩慢，能耗大，效益低。該申請(qǐng)給出的方案對(duì)上述問(wèn)題的改進(jìn)效果并不明顯。

此外，現(xiàn)有技術(shù)也公開(kāi)了從培美曲塞二鈉本身提出純化方法或者制備出新的培美曲塞二鈉化合物，以改進(jìn)其相關(guān)制劑的穩(wěn)定性，如：

中國(guó)申請(qǐng)200910198326公開(kāi)了一種制備培美曲塞二鈉2.5水結(jié)晶的方法。具體將培美曲塞二鈉溶于水，將其滴加到能與水互溶的有機(jī)溶劑中進(jìn)行析晶，過(guò)濾，收集。其中，有機(jī)溶劑為C1-C5的直鏈或支鏈的醇、C3-C5的酮、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、四氫呋喃或1,4-二氧六環(huán)中的一種以上，進(jìn)一步優(yōu)選甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、正丁醇、異丁醇、丙酮、丁酮或戊酮。其解決的問(wèn)題為：現(xiàn)有2.5水結(jié)晶的吸濕性較強(qiáng)，現(xiàn)有制備難以控制2.5水，7水何物和3水合物容易出現(xiàn)，7水合物雖無(wú)吸濕性，但在較高溫度，較低適度或真空條件下易失水成小于7水的水合物。

中國(guó)申請(qǐng)201110071294.3公開(kāi)了一種高純度培美曲塞二鈉的純化方法。具體方法：將培美曲塞二鈉溶于水，調(diào)pH7.5-8.5，加入氯化鈉溶液，攪拌，至氯化鈉溶液濃度為8-20%，靜置析晶；過(guò)濾，濾餅用8-20%氯化鈉溶液洗滌，濾餅加入水中使之溶解，再加入能與水混溶的有機(jī)溶劑，攪拌至有機(jī)溶劑量達(dá)70-90%，靜置析晶，過(guò)濾，干燥，即得。其中有機(jī)溶劑選自乙醇、乙腈和二甲基甲酰胺中一種或多種。