[發明專利]一種莫西沙星及其鹽酸鹽的制備方法

有效

• 申請號: 201210569399.6
• 申請日: 2012-12-25
• 公開（公告）號: CN103012452A
• 公開（公告）日: 2013-04-03
• 發明（設計）人: 彭俊華;陳婷婷;車來濱;王曉軍;劉向成;張建新
• 申請（專利權）人: 浙江新和成股份有限公司
• 主分類號: C07F5/02
• 分類號: C07F5/02;C07D471/04
• 代理公司: 浙江翔隆專利事務所(普通合伙) 33206
• 代理人: 張建青

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體地說是一種安全、環保、高選擇性制備莫西沙星及其鹽酸鹽的方法。

背景技術

鹽酸莫西沙星：1-環丙基-6-氟-7-（[S，S]-2，8-二氮雜環[4.3.0]-壬-8-基）-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸鹽酸鹽，是廣譜和具有抗菌活性的8-甲氧基氟喹諾酮類抗菌藥。它作為人類和動物的抗菌藥物，能有效地治療多種細菌引起的感染，顯示出對革蘭陽性菌以及非典型病原體（如支原體、衣原體、軍團菌素和厭氧菌等）的良好活性，比司帕沙星和環丙沙星具有更好的抗菌活性。結構式如下：

EP0550903公開了采用1-環丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸與（S，S）-2，8-二氮雜環[4.3.0]壬烷在三乙胺做縛酸劑條件下，直接進行7-位取代反應，制備莫西沙星并與鹽酸進行成鹽，制備鹽酸莫西沙星。該方法工藝簡單，但難以避免C₆-F和C₇-F的競爭取代，有相當一部分C₆-F取代副產物生成，難以分離，影響了莫西沙星的分離收率和純度。

JP1990178765公開了采用硼酸與醋酐反應，制備螯合劑，然后與喹諾酮母核進行螯合制備喹諾酮母核的螯合物，該螯合物再與（S，S）-2，8-二氮雜環[4.3.0]壬烷縮合，能大大提高C₇-F取代反應的選擇性，從而避免了C₆-F取代副產物生成，提高了喹諾酮類縮合反應的選擇性。

WO2008059223公開了丙酸酐與硼酸反應制備螯合劑，螯合劑與1-環丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯反應來制備螯合物，在與（S，S）-2，8-二氮雜環[4.3.0]壬烷縮合反應后加入甲醇和鹽酸在酸性條件下除去螯合基團，用氨水調中性，二氯甲烷萃取游離堿莫西沙星，再次用鹽酸在甲醇溶劑體系中成鹽，過濾分離鹽酸莫西沙星。

WO2005012285公開的鹽酸莫西沙星合成方法還是采用制備螯合物后，螯合物與（S，S）-2，8-二氮雜環[4.3.0]壬烷進行縮合，分離縮合物后，直接加入鹽酸在乙醇溶劑中進行酸解除去螯合基團并成鹽制備鹽酸莫西沙星。

以上所述制備鹽酸莫西沙星工藝存在如下缺陷：均未提到螯合劑制備過程中的熱效應，實際上在制備螯合劑過程中有很大的熱效應，而且其反應引發溫度較高，采用一鍋法加料存在溫度突然上升而造成沖料和爆炸的安全隱患；在螯合物分離過程中都采用冰水進行析晶處理分離螯合物，產生大量廢水，干燥過程螯合物中的水分很難干燥完全，而且干燥過程中會有部分螯合物發生水解，造成螯合基團的脫落，從而影響螯合物的質量，體現在縮合反應過程中收率下降，縮合反應液雜質增多。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是克服上述現有技術存在的缺陷，提供一種反應條件溫和、安全、環保、最終產品含量和收率均較高且適合工業生產的莫西沙星及其鹽酸鹽的制備方法。

為此，本發明采用如下的技術方案：一種莫西沙星及其鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，在螯合反應中，固體硼酸采用連續加入醋酐中，反應合成螯合劑，所述的螯合劑與1-環丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯反應制備硼烷螯合物，采用有機溶劑結晶分離提純硼烷螯合物。

上述莫西沙星及其鹽酸鹽的制備方法的具體步驟如下：

a)合成硼烷螯合物

????醋酐攪拌升溫至90℃，固體硼酸連續加入醋酐中，在90-120℃反應2-3h，降溫至70-80℃，加入1-環丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯，升溫至100-110℃攪拌反應1-2h，降溫至50-80℃，將得到的反應液緩慢轉入有機溶劑中攪拌，冷卻結晶，過濾，洗滌烘干得硼烷螯合物；

b)合成硼烷縮合物

在乙腈中，加入無機堿和上述制備的硼烷螯合物，15-45℃溫度下攪拌，滴加用乙腈稀釋后的莫西側鏈(S，S)-2，8-二氮雜環[4.3.0]壬烷，反應2-4小時后，經過濾、洗滌、減壓回收乙腈后得硼烷縮合物：1-環丙基-6-氟-7-（[S，S]-2，8-二氮雜環[4.3.0]-壬-8-基）-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯醋酐硼烷螯合物；

c)合成莫西沙星