[發(fā)明專利]一種莫西沙星及其鹽酸鹽的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210569399.6
• 申請(qǐng)日: 2012-12-25
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103012452A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-04-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 彭俊華;陳婷婷;車來(lái)濱;王曉軍;劉向成;張建新
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江新和成股份有限公司
• 主分類號(hào): C07F5/02
• 分類號(hào): C07F5/02;C07D471/04
• 代理公司: 浙江翔隆專利事務(wù)所(普通合伙) 33206
• 代理人: 張建青

1.一種莫西沙星及其鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，在螯合反應(yīng)中，固體硼酸采用連續(xù)加料方式加入醋酐中，反應(yīng)合成螯合劑，所述的螯合劑與1-環(huán)丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯反應(yīng)制備硼烷螯合物，采用有機(jī)溶劑結(jié)晶分離提純硼烷螯合物。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，它包括以下步驟：

a)合成硼烷螯合物

醋酐攪拌升溫至90℃，固體硼酸連續(xù)加入醋酐中，在90-120℃反應(yīng)2-3h，降溫至70-80℃，加入1-環(huán)丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯，升溫至100-110℃攪拌反應(yīng)1-2h，降溫至50-80℃，將得到的反應(yīng)液緩慢轉(zhuǎn)入有機(jī)溶劑中攪拌，冷卻結(jié)晶，過(guò)濾，洗滌烘干得硼烷螯合物；

b)合成硼烷縮合物

在乙腈中，加入無(wú)機(jī)堿和上述制備的硼烷螯合物，15-45℃溫度下攪拌，滴加用乙腈稀釋后的(S，S)-2，8-二氮雜環(huán)[4.3.0]壬烷，反應(yīng)2-4小時(shí)后，經(jīng)過(guò)濾、洗滌、減壓回收乙腈后得硼烷縮合物：1-環(huán)丙基-6-氟-7-（[S，S]-2，8-二氮雜環(huán)[4.3.0]-壬-8-基）-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯醋酐硼烷螯合物；

c)合成莫西沙星

所述的硼烷縮合物用無(wú)機(jī)堿水溶液在25-45℃攪拌水解2-4h，用甲苯萃取所得的水解液1-2次，水相用濃鹽酸調(diào)pH值到7.0-8.5，然后用鹵代烷烴萃取水相2-4次，鹵代烷烴萃取相合并，回收鹵代烷烴得游離堿莫西沙星；

d)莫西沙星鹽酸鹽的制備和重結(jié)晶

所述的游離堿莫西沙星中加入第一種混合溶劑，加熱回流溶解，加入活性碳脫色，熱過(guò)濾除去活性炭，降溫15-45℃，加鹽酸攪拌成鹽，冷卻結(jié)晶、過(guò)濾，用第一種混合溶劑中的有機(jī)相洗滌濾餅得粗品莫西沙星鹽酸鹽，干燥的粗品莫西沙星鹽酸鹽中加入第二種混合溶劑升溫至70-80℃攪拌溶解、冷卻結(jié)晶、過(guò)濾，用第二種混合溶劑中的有機(jī)溶劑洗滌濾餅，濾餅真空烘干得精制的莫西沙星鹽酸鹽；

所述的第一種混合溶劑為醇、酮、水中的任兩種或兩種以上溶劑組成的混合溶劑；第二種混合溶劑為醇和水的混合溶劑，其中水的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5-40%。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，步驟a)中，硼酸與醋酐反應(yīng)溫度在90-100℃。

4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，步驟a)中，結(jié)晶采用的有機(jī)溶劑為不與乙酸或醋酐發(fā)生反應(yīng)且沸點(diǎn)在50-150℃的有機(jī)溶劑，所述的硼烷螯合物難溶或微溶于所述的有機(jī)溶劑。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟a)中，所述有機(jī)溶劑的沸點(diǎn)在50-100℃，其為C₁-C₈的烷烴及環(huán)烷烴、C₆-C₉的芳香烴及其取代物、C₁-C₄的酮類溶劑、C₁-C₈的醚類溶劑、C₁-C₄的醇類溶劑、C₂-C₈的酯類溶劑中的一種或幾種的混合物。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟a)中，所述的有機(jī)溶劑為石油醚、正己烷、環(huán)己烷、異丙醚、甲苯、丙酮、乙酸乙酯、乙醇、甲醇中的一種或幾種的混合物，更優(yōu)選為丙酮、乙酸乙酯、異丙醇、乙醇、甲醇中的一種或幾種的混合物。

7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，步驟b)中，所述的無(wú)機(jī)堿為碳酸鉀，其摩爾當(dāng)量為硼烷螯合物1.5-3.0倍。

8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，步驟c)中，所述的鹵代烷烴為二氯甲烷或三氯甲烷；所述的無(wú)機(jī)堿水溶液為3-10%的氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液，水解溫度為25-35℃。

9.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，步驟d)中，所述的第一種混合溶劑為C₁-C₄醇類、酮類溶劑和水組成的混合溶劑；所述的第二種混合溶劑為C₁-C₄的醇類溶劑和水組成的混合溶劑。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，步驟d)中，所述的第一種混合溶劑為甲醇或乙醇和水組成的混合溶劑，其中水的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5-40%；所述的第二種混合溶劑為甲醇或乙醇和水組成的混合溶劑。