[發(fā)明專利]一種新的鹽酸二甲雙胍緩釋小丸及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210568401.8
• 申請(qǐng)日: 2012-12-24
• 公開（公告）號(hào): CN103040761A
• 公開（公告）日: 2013-04-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 梁超峰;應(yīng)軍;陳桐楷;孫湘;陳玲;黃良軍;黃春暉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廣州醫(yī)藥研究總院
• 主分類號(hào): A61K9/16
• 分類號(hào): A61K9/16;A61K31/155;A61P3/10
• 代理公司: 廣州華進(jìn)聯(lián)合專利商標(biāo)代理有限公司 44224
• 代理人: 萬(wàn)志香

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明提供了一種新的鹽酸二甲雙胍緩釋小丸及其制備方法，屬于藥物制劑領(lǐng)域。

背景技術(shù)

鹽酸二甲雙胍（Metformin?hydrochloride），化學(xué)名為1，1-二甲基雙胍鹽酸鹽，分子式C₄H₁₁N₅·HCl，分子量為165.63；白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無(wú)臭；在水中易溶，在甲醇中溶解，在乙醇中微溶，在乙醚或三氯甲烷中不溶；M.P.220～225℃；UV233nm。鹽酸二甲雙胍是雙胍類降血糖藥，由于藥物不良反應(yīng)較小，廣泛應(yīng)用于2型糖尿病的治療。鹽酸二甲雙胍是通過(guò)抑制肝糖原異生作用，降低肝糖輸出，主要的影響是降低空腹血糖濃度。它是以雙胍作為主要成分的混合療法，臨床上需要大劑量反復(fù)用藥以維持有效血藥濃度（每日3次，每次500mg），但是服藥后主要會(huì)產(chǎn)生胃腸道副反應(yīng)，過(guò)量后還會(huì)引起乳酸中毒。鹽酸二甲雙胍為極易水溶性藥物（在25℃下，溶解＞300mg/mL），它主要由小腸吸收，吸收半衰期為0.9～2.6小時(shí)，生物利用度為50%～60%，血漿半衰期為1.7～4.5小時(shí)。鹽酸二甲雙胍緩釋小丸制劑能夠有效地減少藥物的蓄積，降低鹽酸二甲雙胍的毒副作用，同時(shí)可以減緩藥物釋放，提高生物利用度。

小丸俗稱微丸，是用藥物與輔料混合制成球形或類球形口服制劑，粒徑為毫米級(jí)，通常為0.25～2.5mm。由于小丸是多單元型給藥劑型，與其他劑型相比，具有許多的優(yōu)點(diǎn)。（1）口服可均勻地分布在胃腸道，提高藥物與胃腸道的接觸面積，提高生物利用度；（2）可以應(yīng)用不同釋藥速率的小丸進(jìn)行組合，從而獲得良好的釋藥速率，達(dá)到血藥濃度，延長(zhǎng)作用時(shí)間，并減少胃腸道刺激；（3）粒徑小在胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)不受食物與胃排空影響，吸收重現(xiàn)性好；（4）可使用不同藥物制成小丸復(fù)方制劑，增加藥物的穩(wěn)定性；（5）制成小丸可改變藥物的某些物理性質(zhì)，如成丸后流動(dòng)性變好、不易碎等，這樣可以作為制備片劑、膠囊劑等的基礎(chǔ)；（6）可以把小丸裝入膠囊殼內(nèi)，掩蓋藥物不良?xì)馕丁＃?）采用不同的處方，還可以給藥物進(jìn)行包衣制成速釋、緩釋或控釋小丸。因此緩控釋小丸是目前認(rèn)為較理想的緩控釋劑型之一，是目前緩控釋制劑發(fā)展的方向。

目前，制備小丸的方法有很多，如擠出-滾圓法、離心-流化床造丸法、包衣鍋制丸法、沸騰床或流化床制丸法、熔融制丸法、振動(dòng)噴霧制丸法等。其中擠出-滾圓法應(yīng)用最為廣泛，因?yàn)橛么朔ㄋ眯⊥璐笮【鶆颉⒘６确植颊⑺幬锖烤鶆颉Ｋ柩b置簡(jiǎn)單、操作方便。使用擠出機(jī)將濕物料擠成圓柱形，滾圓機(jī)再將擠出物滾制成球形。由于小丸在制備過(guò)程中有可能會(huì)有擠出困難、無(wú)法滾圓成型等情況出現(xiàn)，因此小丸的制備處方與普通制劑相似，需要加入適當(dāng)?shù)馁x形劑，如填充劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、潤(rùn)濕劑等。

根據(jù)小丸的釋藥機(jī)制不同可用不同的包衣材料對(duì)小丸進(jìn)行包衣，根據(jù)設(shè)備不同包衣技術(shù)有滾轉(zhuǎn)包衣、壓制包衣、埋管式包衣、流化床包衣。由于鹽酸二甲雙胍是水溶性藥物，包衣液中的水會(huì)是小丸中已被包衣的藥物遷移至小丸表面，而失去緩釋效果，而非溶劑包衣能避免這個(gè)問題的發(fā)生，且工序時(shí)間短，包衣材料利用率高，從而降低生產(chǎn)成本。非溶劑包衣方法包括：熱熔包衣、干粉包衣、靜電包衣、壓制包衣、光熟化包衣等。熱熔包衣技術(shù)是把包衣材料以熔融的狀態(tài)覆蓋于藥物表面，此技術(shù)與其他的包衣技術(shù)相比，熱熔包衣技術(shù)具有無(wú)法比擬的優(yōu)點(diǎn)：無(wú)需使用任何溶劑，工序時(shí)間短，免卻溶劑的蒸發(fā)和處置的程序，適宜某些易水解、不宜采用水性包衣系統(tǒng)的藥物，包衣材料利用率高，降低生產(chǎn)成本等，是一種環(huán)保、節(jié)能、高效的新型包衣技術(shù)。本文報(bào)道的鹽酸二甲雙胍緩釋小丸是應(yīng)用熱熔包衣技術(shù)制備而成的，目前，尚未有采用熱熔包衣技術(shù)制備鹽酸二甲雙胍緩釋小丸的相關(guān)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是填補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種毒副作用小、緩慢釋放藥物、生物利用度高的新型鹽酸二甲雙胍緩釋小丸。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述鹽酸二甲雙胍緩釋小丸的制備方法。

本發(fā)明中所述的鹽酸二甲雙胍緩釋小丸是由鹽酸二甲雙胍含藥丸芯包覆緩釋包衣層制成，其中鹽酸二甲雙胍含藥丸芯和緩釋包衣層的組成分別如下：

1、含藥丸芯，含有如下質(zhì)量百分含量的組分：

2、緩釋包衣層，含有如下質(zhì)量百分含量的組分：

脂質(zhì)材料?????10%～50%，??????優(yōu)選15%～45%

致孔劑???????0%～5%，????????優(yōu)選0.5%～4%

脂質(zhì)包衣混合物百分含量以含藥丸芯重量計(jì)算。