[發明專利]依澤替米貝手性中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201210567342.2
• 申請日: 2012-12-25
• 公開（公告）號: CN103896700A
• 公開（公告）日: 2014-07-02
• 發明（設計）人: 嚴普查;車大慶;李原強;朱國良;章向東;屈曉廣
• 申請（專利權）人: 浙江九洲藥物科技有限公司
• 主分類號: C07B53/00
• 分類號: C07B53/00;C07C59/56;C07C51/367;C07C69/732;C07C67/31;C07D295/182;C07C235/34;C07C231/12
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技術領域

本發明涉及醫藥合成領域，具體涉及依澤替米貝手性中間體的制備方法。

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背景技術

依澤替米貝（Ezetimibe）是一種新型膽固醇吸收抑制劑，用于高膽固醇血癥的治療。其化學名稱為：1-（4-氟苯基）-（3R）-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羥基丙基]-(4S)-(4-羥基苯基)-2-并內酰胺。

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該化合物合成關鍵步驟在于如何得到結構式中所標注的S構型，

US20090047716報道了用酮還原酶對相應的酮化合物進行手性還原，但該方法普遍收率低，大約在60%左右。

US5618707報道了用微生物還原酶對相應的酮化合物進行手性還原，利用該方法可以不經拆分劑進行拆分，但反應收率低（68%），且還原酶培養時間長，大約需要72小時。

WO?2008089984報道了一種用轉移氫化催化劑對相應的酮進行不對稱還原的制備方法，該方法以甲酸衍生物為氫源，催化劑的用量高，不利環保。

國際專利申請WO2005066120和WO2004099132均以(-)-DIP-Cl為手性還原試劑對相應的酮化合物進行手性還原，其中手性還原試劑(-)-DIP-Cl具有下列結構：

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(-)-DIP-Cl缺點為，比如腐蝕性，容易吸濕變潮，對空氣敏感，價格昂貴，原子經濟性低，后處理繁瑣，導致手性還原試劑的摩爾用量大（至少需要1.～1.8當量），收率低（83%）。

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發明內容

為了解決上述現有技術中，反應過程中手性還原劑用量大，產品收率低等問題，本發明提供了一種新的用于制備依澤替米貝手性中間體的方法，具體方案如下：

一種式b構的化合物的制備方法，包括如下步驟：式a結構化合物在手性催化劑，堿和氫氣作用下即得到式b構化合物；

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其中：R為NR₁R₂，OR₃或OH；R₁和R₂各自獨立的為烷基或R₁與R₂可環合成哌啶，R₃為C₁~C₆烷基或芐基。

所述的手性催化劑為具有下列式M構的化合物：

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其中DTB為：

X為H、C₁~C₈烷基，C₁~C₈烷氧基，苯基、取代苯基或芐基，所述的苯基上的取代基為C₁~C₈的烴基、烷氧基，取代基數量為1～5。

所述X優選為C₁~?C₄烷基。

所述堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、氨基鈉、三乙胺、三丁胺或N-甲基嗎啉；

所述反應所用溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、四氫呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二氧六環、DMF、DMSO中的一種或其中幾種的混合溶劑。

所述氫氣壓力為0.2～10MPa；

所述式a化合物與手性催化劑的摩爾用量比為1：（0.001～0.00002）；

所述式a化合物與堿的摩爾用量比為1：（0.001～0.7）；

所述反應的反應溫度為0～80^oC。

具體的，所述的式b化合物選自下列化合物：

?，，

其中R₁，R₂，R₃的定義與上述定義相同。

當R為NR₁R₂時，式a化合物具體為具有a-3結構的下列化合物：

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所述的式a-3化合物由式a-1化合物與HNR₁R₂反應制備得到；

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所述反應的反應溶劑選自：四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯、甲基叔丁基醚、二氧六環、DMF、DMSO中的一種或其中幾種的混合溶劑；

所述式a-1化合物與所述HNR₂R₃的摩爾用量比為：1:1.2~1:10；

所述式b-1化合物可按下述方法轉化為式b-2化合物：