[發明專利]含氟固相合成試劑及其應用

有效

• 申請號: 201210564219.5
• 申請日: 2012-12-21
• 公開（公告）號: CN103880877B
• 公開（公告）日: 2017-12-19
• 發明（設計）人: 王若文;卿鳳翎
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海有機化學研究所
• 主分類號: C07F9/141
• 分類號: C07F9/141;C12N15/11;C12Q1/68
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司31266
• 代理人: 崔佳佳,馬莉華

技術領域

本發明涉及一種用于固相合成的含氟烷基試劑、合成方法與應用，特別是涉及固相合成核酸的含三氟甲基的固相合成試劑、合成方法與含三氟甲基核酸在自組裝與生物成像中的應用。

背景技術

氟烷基不僅是強的吸電子基團，這一基團的引入能顯著提高芳香化合物的脂溶性，因此該類基團被廣泛用作藥物分子結構改性的工具，達到提高生物活性的目的。同時，既疏水又疏油的氟烷基相互之間能通過氟-氟相親的作用，形成獨立于水相與油相的第三相——氟相，氟烷基的這一特性使得含氟烷基的化合物也被廣泛應用于綠色化學與生物芯片純化技術中。

天然脫氧核糖核酸(DNA)在生物體內是以螺旋雙鏈的形式存在，是由兩條單鏈DNA通過沃森-克拉克(Watson-Crick)堿基對之間的氫鍵進行分子間的識別、自組裝，形成這種螺旋雙鏈。隨著科技的發展，單鏈DNA可通過固相合成技術合成得到，而且這種人工合成的DNA序列具有可編譯功能：通過合成儀程序控制，可以得到設定的單鏈DNA。通過固相合成的DNA不僅具有天然DNA的識別與自組裝性能，還可程序化設計與合成。由于其獨特性能，人工DNA是目前最為廣泛應用的自組裝材料，應用于生命科學、納米技術等眾多領域(Yu Xiang,Yi Lu.Nature Chemistry(《自然-化學》期刊),2011(年),3(期),697(頁))。此外，固相合成技術使得對DNA進行結構修飾變得容易可行。之前的相關研究表明，非天然堿基對可以取代天然的沃森-克拉克(Watson-Crick)堿基對作用，它們之間的氫鍵也可以實現識別與自組裝；也有研究表明，非天然的堿基對之間，可以通過金屬配位鍵形式取代氫鍵來實現自組裝功能(Kentaro Tanaka,Atsushi Tengeiji,Tatsuhisa Kato,Namiki Toyama,Mitsuhiki Shionoya.Science(《科學》期刊),2003(年),299(期),1212(頁))。非天然堿基的引入，可以使得相應的人工DNA具有獨特的性能。這種引入，通過固相合成技術可以容易地實現。固相合成技術對合成砌塊的要求非常簡單：只要該底物具有兩個羥基，并且分別被對酸敏感的三苯甲基與膦酰亞胺基團所保護，在不影響固相合成反應的前提下，其余官能團是可以兼容的。氫鍵、金屬配位鍵與疏水作用是實現自組裝的三種最重要的非鍵合形式，在自組裝過程中各自發揮著重要的作用。與氫鍵、金屬配位鍵相比較，通過疏水作用的自組裝不受溶液的酸堿度、金屬離子等因素影響。基于人工核酸的重要用途，一種通過堿基的疏水作用來實現雙鏈的識別與自組裝的核酸，無疑具有獨特的應用前景。而通過天然界幾乎沒有的既疏水又疏油的氟烷基之間氟相作用進行自組裝，使得這種方式具有特異性；而且氟原子的¹⁹F NMR信號，在生物醫學成像里也具有重大應用前景(Jelena M.Janjic,Mangala Srinivas,Deepak K.K.Kadayakkara,Eric T.Ahrens.J.Am.Chem.Soc.(《美國化學會會刊》期刊)，2008(年),130(期),2832(頁))。

發明內容

本發明的目的在于提供一種新型的含氟試劑，并通過在核酸制備中引入所述試劑作為單體，從而提供一種能夠通過疏水作用自組裝的核酸。

本發明的第一方面，提供了一種含氟化合物，所述化合物具有式A所示結構：

式中，

Ra為被至少一個含氟取代基取代的芳基或雜芳基；

Rb=-O-R₂，其中R₂為三芳基甲基或膦酰基；

Rc為-CH₂-O-R₁，其中R₁為三芳基甲基或膦酰基；

L₁為取代或未取代的二價連接基；

L₂、L₃各自獨立地為無，或取代或未取代的二價連接基；

或L₁與共同組成下式結構的三價連接基：

在另一優選例中，所述的取代指被一個或多個選自下組的基團取代：鹵素原子、C1～C4烷基或鹵代烷基、C2～C6烯基、C1～C4烷氧基或鹵代烷氧基、C1～C4胺基、羥基、硝基、或-NH₂。

在另一優選例中，本發明化合物的結構包括了取代的雙羥基骨架和含有氟烷基的堿基。

在另一優選例中，所述化合物作為含氟堿基單元用于組成核酸序列。