[發明專利]一種治療抑郁癥的藥物阿戈美拉汀的制備方法

無效

• 申請號: 201210563937.0
• 申請日: 2012-12-24
• 公開（公告）號: CN103012185A
• 公開（公告）日: 2013-04-03
• 發明（設計）人: 陳家駿;李昕昊;王艷;胡忠濤;田雪;孫龍
• 申請（專利權）人: 遼寧本源制藥有限公司
• 主分類號: C07C233/18
• 分類號: C07C233/18;C07C231/02;C07C59/64;C07C51/377
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• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及了N-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺（化合物1）及其中間體的制備方法。

背景技術

阿戈美拉汀由Servier公司開發研制，2009年在歐洲首先上市。阿戈美拉汀為首個褪黑素受體激動劑，具有良好的抗抑郁效果。其起效較快，對抑郁及其伴隨的焦慮、失眠等癥狀均有較好的療效，且不良反應少，安全性高。

阿戈美拉汀的上市，是抑郁癥治療領域的一個新突破。它的創新性，在于其獨特的作用機理。它是全球首個褪黑素₁，₂（MT₁?MT₂）受體的激動劑，同時也是五羥色胺2c（5HT2c）受體的拮抗劑。阿戈美拉汀的藥物作用機理與目前普遍采用的抗抑郁藥物“選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）和5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）”完全不同，SSRI和SNRI類抗抑郁藥的抗抑郁藥物是通過增加5-羥色胺濃度來實現抗抑郁療效的，但這也帶來了諸多的副作用，如體重改變，性功能障礙，撤藥綜合征等。而阿戈美拉汀的藥物分子結構直接與神經突觸后膜的五羥色胺2c（5HT2c）受體結合，從而發揮其抗抑郁療效，且不增加突觸間隙的5-羥色胺濃度。這種獨特的作用機理使得阿戈美拉汀在迅速有效地發揮其抗抑郁療效的同時，最大限度地避免了藥物副作用的發生。

阿戈美拉汀的另外一個獨特作用靶點在褪黑素受體。MT₁?MT₂受體密集分布在人類的視交叉上核，這一神經核團主要控制人類的睡眠節律。阿戈美拉汀是MT_1?MT₂受體的激動劑。通過對MT_1?MT₂受體的激動作用，阿戈美拉汀很好地改善了患者的睡眠質量，同時提高患者日間的覺醒狀態。睡眠狀態的好壞與抑郁癥的轉歸有著互為因果的關系。據報道，80%的抑郁癥患者均不同程度地存在著睡眠障礙的問題。睡眠質量的改善直接促進了抑郁癥患者整體臨床狀況的改善。

歐洲專利中描述了阿戈美拉汀的制備及其治療用途。該專利說明書中描述了以7-甲氧基-1-萘滿酮為起始原料，通過八個單元反應合成阿戈美拉汀的合成方法，該方法使用溴乙酸乙酯進行反應，然后進行芳構化和皂化得到相應的酸，然后再將它轉化為相應的酰胺，經過脫水，得到7-甲氧基-1-萘乙腈，在經過還原、乙酰氯的縮合而制得安哥美拉汀。該方法工業化困難，所得到的中間體（7-甲氧基-3,4-二氫-1（2H）-萘撐基）乙酸乙酯的芳構化往往不完全，很難得到純化的產品。

阿戈美拉汀的藥用價值及其良好地市場前景，能夠以一種有效的、相對環保和成本低廉的可工業化的合成方法合成阿戈美拉汀是很重要的。

本發明提出了化合物1的另一種制備方法，以廉價的2-萘甲醚為起始原料，經過六步即可制得阿戈美拉汀，具有成本低，合成過程穩定可控，并具有可工業化的優勢，合成中的每一步驟的收率均達到了88%以上。

發明內容

本發明的目的在于提供一個更環保、能源消耗低、純度高、收率好、穩定性強、成本更低的阿戈美拉汀的制備方法。

本方法包括以下步驟：

合成路線

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將化合物2與草酰氯在無水三氯化鋁的存在下，以二氯乙烷為溶劑，-10℃到-5℃反應8.5小時得到化合物3

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化合物3在二甲基亞砜中，在18-冠-6-醚和氨基鈉的存在下于環境溫度反應30分鐘，開環得到化合物4

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化合物4通過黃鳴龍的酮酸還原反應，先加水合肼，形成腙之后，再加氫氧化鉀，然后分兩個階段升溫而得到化合物5

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化合物5在甲苯中先同氯化亞砜反應制得酰氯后，蒸出甲苯和過量的氯化亞砜，溶于丙酮中后再傾入氨水中，同氨反應得到化合物6

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化合物6在THF中用四氫鋁鋰還原，然后酸化析出結晶物得到化合物7

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化合物7在乙醇中，在醋酸鈉存在下，同醋酸酐反應，制得阿戈美拉汀。

　由上述技術方案可見，在化合物4的黃鳴龍反應中，先加水合肼，形成腙之后再加氫氧化鉀，這樣可以保證收率，如果在形成腙之間加入氫氧化鉀，將導致收率的大大降低，并且副反應也隨之增加，最終的產品質量也會受到影響。

化合物3的合成使用二氯甲烷，氯仿及1,2-二氯乙烷，考慮溶劑的毒性，首選1,2-二氯乙烷。