[發明專利]一種1-(2-羥乙基)-5-巰基-1H-四氮唑的合成方法

有效

• 申請號: 201210561236.3
• 申請日: 2012-12-21
• 公開（公告）號: CN103044345A
• 公開（公告）日: 2013-04-17
• 發明（設計）人: 蘇斌林;湯芝平;蘇蔚;高志偉;田文靜;康福堂
• 申請（專利權）人: 山西新天源醫藥化工有限公司
• 主分類號: C07D257/04
• 分類號: C07D257/04
• 代理公司: 太原華弈知識產權代理事務所 14108
• 代理人: 李毅

技術領域

本發明涉及一種1-(2-羥乙基)-5-巰基-1H-四氮唑的合成方法，屬于有機合成技術領域。?

背景技術

氟氧頭孢是一種高效、安全的廣譜氧頭孢烯抗菌藥物，具有極佳的抗革蘭氏陰性菌活性，對金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌感染有良好的療效，目前臨床上被廣泛用于治療呼吸系統感染、腹內感染、生殖泌尿系統感染、皮膚軟組織感染等癥狀，為廣大患者所青睞。1-(2-羥乙基)-5-巰基-1H-四氮唑的結構式如下，是制備氟氧頭孢的重要中間體。?

關于1-(2-羥乙基)-5-巰基-1H-四氮唑的合成已有相關資料報導，但并不多見，概括起來主要采取如下兩種路線實施。?

路線1：以乙醇胺為起始原料，依次經過縮合反應、保護基二次保護、環合反應、脫保護基四個步驟來完成（參見專利US?4508909、DE?3310174A1、JP?8247846、US?4264595、GB?1554918、CN?101367771、CN?1212963、CN?1562980、CN?102070546，等；文獻Tokyo?J.?Antibiot.,?1985,?38:?466-467、Polish?J.?Chem.,?1995,?69:?102、Bioorg.?Med.?Chem.?Lett.,?2000,?10:?1421-1425、Chemical?Production?and?Technology,?2007,?14:?21-22、Chinese?Journal?of?Pharmaceuticals,?2011,?42:?330-331，等），即將乙醇胺與二硫化碳縮合制得N-羥乙基二硫代氨基甲酸，然后與不同保護基反應依次保護巰基與羥基，再與疊氮化鈉環合生成帶保護基的四氮唑，最后經脫保護基處理得到目標產物。具體反應簡式如下。?

上述報導合成方法的區別主要在于保護基R₁和R₂的類型不同，包括：1）鹵代烷，如溴乙烷、碘乙烷、三甲基鹵硅烷、芐基鹵等；2）乙酰基，如醋酐、乙酰氯等；3）吡喃環，如二氫吡喃等。?

路線2：以氯芐為起始原料，依次經取代、環合、羥乙基化、脫保護基四步主要反應完成（專利CN?1562980），即氯芐先與硫氰酸鹽取代生產硫氰酸芐酯，然后與疊氮化鈉環合生成5-芐硫基四氮唑，再與氯乙醇羥乙基化反應生產1-(2-羥乙基)-5-芐硫基-1H-四氮唑，最后在金屬鈉、氨氣存在下脫保護基得到最終目標產物。具體反應簡式如下。?

上述兩種合成方法的合成步驟均較長，需要預先將更容易參與反應的基團用保護基保護起來，待反應完成后再進行脫除保護基處理，不僅操作繁瑣、條件要求苛刻，而且保護基試劑價格昂貴，造成生產成本提高。同時，上述兩種合成方法還存在反應時間長、原料種類多且危險性大、中間體與產物分離麻煩、產物收率不高、三廢后續處理棘手等諸多缺陷，難以實現大規模工業化生產。?

發明內容

本發明的目的是提供一種1-(2-羥乙基)-5-巰基-1H-四氮唑的合成方法，以期簡化反應過程，縮短反應時間，提高產物收率，降低生產成本，利于目標產物的大規模工業化生產。?

本發明提供的1-(2-羥乙基)-5-巰基-1H-四氮唑合成方法是采取先取代、后環合兩步反應來完成的，即：?

第一步，以鹵乙醇和硫氰酸鹽（MSCN）為起始原料，在溶劑的溶解和分散作用下，回流取代反應制得中間體異硫氰酸-2-羥乙酯；

第二步，以中間體異硫氰酸-2-羥乙酯、疊氮化鹽（MN₃）為反應原料，在溶劑的溶解和分散作用下，回流環合反應，直接得到目標產物1-(2-羥乙基)-5-巰基-1H-四氮唑。

本發明提供的1-(2-羥乙基)-5-巰基-1H-四氮唑合成方法的反應簡式如下。?

其中，所述的鹵乙醇為氟乙醇、氯乙醇、溴乙醇或碘乙醇，優選氯乙醇。?

所述的硫氰酸鹽包括但不限于硫氰酸鈉、硫氰酸鉀、硫氰酸鐵、硫氰酸鈣或硫氰酸鎂，優先選擇硫氰酸鈉或硫氰酸鉀。?

所述的疊氮化鹽包括但不限于疊氮化鈉、疊氮化鉀或疊氮化銨，優選疊氮化鈉或疊氮化鉀。?

其中，所述第一步反應是在所使用溶劑的回流溫度下進行的，所使用的溶劑包括但不限于水；低級醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等；低級醚，如正丙醚、異丙醚、正丁醚、二乙二醇二甲醚等；芳香烴，如甲苯、氯苯、二甲苯等；以及上述溶劑的任意混合液。?