[發明專利]治療非酒精性脂肪肝的雙胍類和普羅布考的組合藥物

無效

• 申請號: 201210556379.5
• 申請日: 2012-12-06
• 公開（公告）號: CN103041391A
• 公開（公告）日: 2013-04-17
• 發明（設計）人: 李剛;郭敏;李長勝;馬慧;尹若熙;徐俊梅
• 申請（專利權）人: 內蒙古醫科大學
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/10;A61K31/155;A61P1/16;A61P3/04;A61P3/06;A61P3/10
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技術領域

本發明涉及含有雙胍類降糖藥物、普羅布考降脂藥和可藥用載體的藥物組合物。該藥物組合物用于預防和治療非酒精性脂肪肝，本發明屬于藥學領域。?

背景技術

目前認為非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic?fatty?liverdisease，NAFLD)是指除外酒精和其他明確的損肝因素所致的以肝細胞脂肪變性和脂肪儲積為病理特征的一種臨床綜合征。NAFLD與胰島素抵抗相關的肥胖、2型糖尿病密切相關，是代謝綜合征在肝臟表現，其中血脂代謝紊亂是形成脂肪肝的重要因素之一，高脂血癥致脂肪肝的機制可能與“二次打擊”學說有關，第一次打擊主要是胰島素抵抗，引起良性的肝細胞類脂質沉積，第二次打擊主要是氧化應激和脂質過氧化，是疾病進展的關鍵，持久大量的活性氧(ROS)產生引起脂質過氧化反應，形成脂質過氧化產物，導致脂肪性肝病發生炎癥，壞死和纖維化。目前對NAFLD尚無有效的治療方法，一般采用飲食控制、運動、降血脂、降低胰島素低抗等多種綜合措施。?

NAFLD患者廣泛存在胰島素抵抗(IR)，NAFLD被認為是IR在肝臟的表現，IR程度隨肝臟脂肪含量的增加而加重。國內外多項研究已表明NAFLD患者存在空腹和餐后高胰島素血癥和IR，而且在非肥胖的脂肪肝患者中得到了相同的結果。改善IR的措施有生活方式干預、藥物干預，后者藥物常用胰島增敏劑，雙胍類藥物包括二甲雙胍、苯乙雙胍、丁二胍，是近年來研究最多用于NAFLD治療的藥物，其主要作用部位在線粒體，刺激丙酮酸激酶、脂肪酸B氧化和無氧化酵解(產生乳酸)，抑制脂肪生成酶的表達，改善肝臟的胰島素抵抗，增加周圍組織糖的無氧酵解及抑制肝糖異生，并有降低血TG并抑制膽固醇的合成和儲存。?

由于高血脂癥是脂肪肝發生的重要血清學基礎，并存的血脂紊亂又是NAFLD進展以及發生心腦血管事件的重要危險因素。因此，改善血脂異常就成為脂肪肝治療的重要課題之一。?

普羅布考(probucol)又名丙丁酚，化學名為4，4-[(1-甲基亞乙基)雙(硫基)]雙[2，6-雙(1，1-二甲基乙基苯酚)]，分子式為C₃₁H₄₈O₂S₂。普羅布考是一種具有抗氧化作用的降脂藥，其降脂作用是通過降低膽固醇合成與促進膽固醇分解使TC和LDL-C降低，改變HDL-C亞型的性質和功能，使血清LDL-C減低。普羅布考可抑制HMG-CoA還原酶和甲羥戊酸-焦磷酸脫羧酶(mevalonate?pyrophosphate?decarboxylase，MPD)，從而抑制膽固醇的合成，而且還可增強膽固醇酯轉移蛋白(cholesterolester?stransfer?prot?ein，CETP)的活性，加強膽固醇逆向轉運至肝，經?LDL-R清除。普羅布考亦可使肝細胞表面LDL-R數目和活性增加，且可使LDL1向LDL2轉化增加，從而促進LDL代謝。通過以上途徑，普羅布考可有效降低血清TC、LDL-C。另外，普羅布考可改變HDL-C亞型，使富含膽固醇的HDL2b向貧脂的顆粒小的HDL3b轉變增加。由于改變的是其中的膽固醇部分，作為脂質轉運體的HDL總分子數以及載脂蛋白部分并不改變，故雖使血中HDL-C測定值下降，但活性卻明顯增強，更有利于膽固醇的代謝。普羅布考對TG影響較小。據報道，普羅布考不僅無肝毒性，而且可顯著改善肝功能。研究表明普羅布考降脂藥物在NAFLD的治療中擁有廣闊美好的前景，其效果及安全性已經在國際上的大量臨床試驗及研究中取得了較好的結論。?

因此，雙胍和普羅布考配伍具有一定的藥理學依據，對非酒精性脂肪肝治療比各有效成分單獨用藥有明顯促進作用。?

發明內容

本發明提供了包含雙胍類降糖藥或其藥用鹽、普羅布考降脂物組合物，二者具有協同效應，其對非酒精性脂肪肝有非常好的療效，比各有效成分單獨應用有更好治療作用。因此，該組合物可作為藥物，用于治療非酒精性脂肪肝、高脂血癥、高膽固醇血癥、高血糖癥、肥胖癥及相關疾病。特別優選于非酒精性脂肪肝預防或治療。?

具體實施方式：

根據本發明，雙胍類藥物可以以其一種藥學上可接受的鹽的?形式施用，優選的鹽形式是鹽酸鹽、延胡索酸鹽、雙羥萘酸鹽或氯苯氧基乙酸鹽。?