[發(fā)明專利]阿戈美拉汀的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210556174.7
• 申請(qǐng)日: 2012-12-20
• 公開（公告）號(hào): CN103058879A
• 公開（公告）日: 2013-04-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 周如國(guó)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 安徽悅康凱悅制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07C233/18
• 分類號(hào): C07C233/18;C07C231/02;C07C231/24
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種阿戈美拉汀的制備方法。

背景技術(shù)

阿戈美拉汀由Servier公司開發(fā)研制，目前已上市銷售。褪黑素類似物阿戈美拉汀(agomelatine)，既是首個(gè)褪黑素受體激動(dòng)劑，也是5-羥色胺2C(S-HTx)受體拮抗劑。動(dòng)物試驗(yàn)與臨床研究表明該藥有抗抑郁、抗焦慮、調(diào)整睡眠節(jié)律及調(diào)節(jié)生物鐘作用，同時(shí)其不良反應(yīng)少，對(duì)性功能無(wú)不良影響，也未見撤藥反應(yīng)。

褪黑素與其受體MT1和MT2的親和力Ki分別為8.85x10-11及2.63x10-11，阿戈美拉汀與其相似，對(duì)克隆的人褪黑素受體MT1和MT2也有高度的親和力(Ki分別為6.15X10-11及2.68X10-11)。臨床研究表明，阿戈美拉汀對(duì)抑郁癥患者有較好的療效，且不良反應(yīng)非常少。

現(xiàn)有技術(shù)中的阿戈美拉汀的制備工藝，合成路線較多，多存在收率較低、反應(yīng)條件苛刻、產(chǎn)品純度較低等缺陷。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在克服上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的技術(shù)問(wèn)題，提出一種收率高，便于工業(yè)化生產(chǎn)的阿戈美拉汀的制備方法。

本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

阿戈美拉汀的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

①、由式(I)化合物制備式(II)化合物

向磁力反應(yīng)釜中，加入氨乙醇溶液38.5～39.5L、式(I)化合物5290～5305g和Raney/Ni催化劑519～521g，通氨氣置換，密閉反應(yīng)釜，通氫氣加壓至4.5～5MPa，檢查反應(yīng)釜?dú)饷苄裕瑴囟壬?0～90℃，攪拌反應(yīng)4～5h；

反應(yīng)完畢后，降溫至30～45℃，反應(yīng)釜內(nèi)氫氣緩慢排空，反應(yīng)液經(jīng)液體出料口壓出，裝入周轉(zhuǎn)容器，濾除催化劑，將濾液減壓蒸餾，濃縮結(jié)束，冷卻至25～35℃，得油狀物，即式(II)化合物；

②、式(III)化合物的制備

向反應(yīng)容器中加入乙酸乙酯6.5～7.5kg，攪拌使油狀物溶解，量取570～580ml濃鹽酸快速滴入到溶液中，析出白色固體，降溫至10～20℃，攪拌析晶5～6h；

反應(yīng)液放出，離心、洗滌濾餅、壓碎濾餅，干燥，得白色固體粉末，即式(III)化合物；

③、式(IV)化合物的制備

向反應(yīng)容器中依次加入二氯甲烷30～35kg、式(III)化合物1195～1205g和三乙胺1120～1125g，室溫?cái)嚢?0～40min，降溫至-5～5℃，緩慢滴加乙酰氯435～440g，滴加過(guò)程控制溫度0～5℃，滴加完畢繼續(xù)攪拌20～40min，升溫至30～40℃，繼續(xù)攪拌反應(yīng)8～10h；

攪拌條件下向反應(yīng)液中加入純化水8～10kg，攪拌50～60分鐘，靜置10～15分鐘，分液，棄去水層，保留有機(jī)相，用飽和NaCl水溶液各10～15kg洗滌兩次，合并有機(jī)相，減壓濃縮，得類白色阿戈美拉汀粗品固體粉末，即式(IV)化合物。

優(yōu)選地，所述氨乙醇溶液的制備方法為：向反應(yīng)容器中加入30～35kg無(wú)水乙醇，攪拌冷卻降溫至-5～5℃，將氨氣通入無(wú)水乙醇液面以下，產(chǎn)生穩(wěn)定的氣泡，保持通氣2h，得氨乙醇溶液，放入密閉容器，0～10℃保存。

進(jìn)一步，所述阿戈美拉汀粗品的精制方法為：

向反應(yīng)容器中加入甲苯3400～3500g，活性炭58～62g，攪拌加熱至75～80℃，保溫?cái)嚢?0～50min，趁熱抽濾；

濾液趁熱加入潔凈容器中，加入正己烷1315～1325g，物料析出，攪拌加熱至85～90℃，使之溶解；

然后降溫至0～15℃，攪拌析晶20～25h，抽濾，濾餅壓碎，干燥，得白色固體粉末；

將白色固體粉末加入潔凈容器中，繼續(xù)加入4～6倍量的無(wú)水乙醇和7～9倍量的純化水，攪拌加熱至75～80℃使固體全溶，得澄清透明溶液，攪拌10～15min，將料液經(jīng)折疊濾芯壓入結(jié)晶罐中；

結(jié)晶罐中攪拌加熱至75～80℃，停止攪拌，梯度降溫至0～5℃，析出晶體；

啟動(dòng)攪拌，將析出的塊狀晶體打碎，結(jié)晶液放出，離心，濾餅壓碎，干燥，得白色晶體，即阿戈美拉汀精制品。

本發(fā)明阿戈美拉汀的制備方法，制備工藝簡(jiǎn)捷，適合于工業(yè)化生產(chǎn)，收率較高，有效縮短反應(yīng)時(shí)間。同時(shí)，精制工藝較為簡(jiǎn)捷，產(chǎn)品純度較高。

附圖說(shuō)明

圖1是本發(fā)明的合成路線圖。

具體實(shí)施方式

以下結(jié)合實(shí)施例以及附圖1對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明。

①、氨乙醇溶液的制備