[發明專利]阿戈美拉汀的制備方法

有效

• 申請號: 201210556174.7
• 申請日: 2012-12-20
• 公開（公告）號: CN103058879A
• 公開（公告）日: 2013-04-24
• 發明（設計）人: 周如國
• 申請（專利權）人: 安徽悅康凱悅制藥有限公司
• 主分類號: C07C233/18
• 分類號: C07C233/18;C07C231/02;C07C231/24
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.阿戈美拉汀的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

①、由式(I)化合物制備式(II)化合物

向磁力反應釜中，加入氨乙醇溶液38.5～39.5L、式(I)化合物5290～5305g和Raney/Ni催化劑519～521g，通氨氣置換，密閉反應釜，通氫氣加壓至4.5～5MPa，檢查反應釜氣密性，溫度升至70～90℃，攪拌反應4～5h；

反應完畢后，降溫至30～45℃，反應釜內氫氣緩慢排空，反應液經液體出料口壓出，裝入周轉容器，濾除催化劑，將濾液減壓蒸餾，濃縮結束，冷卻至25～35℃，得油狀物，即式(II)化合物；

②、式(III)化合物的制備

向反應容器中加入乙酸乙酯6.5～7.5kg，攪拌使油狀物溶解，量取570～580ml濃鹽酸快速滴入到溶液中，析出白色固體，降溫至10～20℃，攪拌析晶5～6h；

反應液放出，離心、洗滌濾餅、壓碎濾餅，干燥，得白色固體粉末，即式(III)化合物；

③、式(IV)化合物的制備

向反應容器中依次加入二氯甲烷30～35kg、式(III)化合物1195～1205g和三乙胺1120～1125g，室溫攪拌20～40min，降溫至-5～5℃，緩慢滴加乙酰氯435～440g，滴加過程控制溫度0～5℃，滴加完畢繼續攪拌20～40min，升溫至30～40℃，繼續攪拌反應8～10h；

攪拌條件下向反應液中加入純化水8～10kg，攪拌50～60分鐘，靜置10～15分鐘，分液，棄去水層，保留有機相，用飽和NaCl水溶液各10～15kg洗滌兩次，合并有機相，減壓濃縮，得類白色阿戈美拉汀粗品固體粉末，即式(IV)化合物。

2.根據權利要求1所述的阿戈美拉汀的制備方法，其特征在于，所述氨乙醇溶液的制備方法為：向反應容器中加入30～35kg無水乙醇，攪拌冷卻降溫至-5～5℃，將氨氣通入無水乙醇液面以下，產生穩定的氣泡，保持通氣2h，得氨乙醇溶液，放入密閉容器，0～10℃保存。

3.根據權利要求1或2所述的阿戈美拉汀的制備方法，其特征在于，所述阿戈美拉汀粗品的精制方法為：

向反應容器中加入甲苯3400～3500g，活性炭58～62g，攪拌加熱至75～80℃，保溫攪拌40～50min，趁熱抽濾；

濾液趁熱加入潔凈容器中，加入正己烷1315～1325g，物料析出，攪拌加熱至85～90℃，使之溶解；

然后降溫至0～15℃，攪拌析晶20～25h，抽濾，濾餅壓碎，干燥，得白色固體粉末；

將白色固體粉末加入潔凈容器中，繼續加入4～6倍量的無水乙醇和7～9倍量的純化水，攪拌加熱至75～80℃使固體全溶，得澄清透明溶液，攪拌10～15min，將料液經折疊濾芯壓入結晶罐中；

結晶罐中攪拌加熱至75～80℃，停止攪拌，梯度降溫至0～5℃，析出晶體；

啟動攪拌，將析出的塊狀晶體打碎，結晶液放出，離心，濾餅壓碎，干燥，得白色晶體，即阿戈美拉汀精制品。