[發(fā)明專利]一種五元雜環(huán)修飾的4′-螺環(huán)核苷化合物及在抗病毒中的應(yīng)用

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210553297.5
• 申請(qǐng)日: 2012-12-18
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102977171A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-03-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫靜波;李洪明;張文銀;陶強(qiáng)強(qiáng);徐琳;姜春來(lái);吳勁昌
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 吉林大學(xué)
• 主分類號(hào): C07H19/073
• 分類號(hào): C07H19/073;C07H23/00;A61K31/7072;A61P31/12;A61P31/18;A61P31/14;A61P31/20
• 代理公司: 長(zhǎng)春吉大專利代理有限責(zé)任公司 22201
• 代理人: 張景林;劉喜生

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類由4′，5′-雙鍵核苷與含多官能團(tuán)的1，3-偶極體經(jīng)1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)合成的結(jié)構(gòu)多樣化的五元雜環(huán)修飾的4′-螺環(huán)核苷化合物，由于該類化合物具有特殊的生理活性及生物功能，因而可以在抗病毒中得到應(yīng)用。

背景技術(shù)

病毒感染引起多種疾病，嚴(yán)重危害人類的健康和生命。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約60％～65％流行性傳染病是由病毒感染引起的，如乙/丙型肝炎、艾滋病、手足口病、巨細(xì)胞病毒感染和皰疹病毒感染等已嚴(yán)重威脅著人們的健康和生命。

核苷類化合物在抗病毒藥物中占有相當(dāng)重要的地位。在目前已上市的以及應(yīng)用于臨床的抗病毒藥物中，核苷類化合物占了相當(dāng)大的比例。核苷類抗病毒藥物的作用機(jī)制是阻斷病毒核酸的合成。對(duì)核苷(酸)的糖環(huán)部分或者堿基進(jìn)行修飾所得到的核苷(酸)類似物能夠代替病毒正常的核酸前體或者抑制核酸合成酶，使病毒無(wú)法合成核酸，從而終止病毒DNA鏈的延長(zhǎng)，對(duì)病毒產(chǎn)生抑制的作用。

核苷的構(gòu)象是被酶系所識(shí)別的關(guān)鍵因素。通過(guò)在核苷中引入不同的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，利用空間位阻和電子效應(yīng)，將核苷“鎖定”于某個(gè)特定構(gòu)象或者某些優(yōu)勢(shì)構(gòu)象，合成構(gòu)象限制核苷。研究已表明，通過(guò)構(gòu)象限制策略合成酶系所需的核苷類似物是發(fā)現(xiàn)新的抗病毒藥物的有效方法。目前，已有數(shù)百個(gè)構(gòu)象限制核苷被合成出來(lái)，其中很多顯示出了不同的抗病毒活性[C.Zhou，J.Chattopadhyaya，Curr.Opin.Drug.Discov.Devel.2009，12，876]。通常這種特殊結(jié)構(gòu)的核苷對(duì)其本身的構(gòu)象有一定的限定和調(diào)節(jié)作用，因而在與各種生物酶之間的相互作用具有較高的特異選擇性。

4′-螺環(huán)核苷是一類新型構(gòu)象限制核苷，4′-位的螺環(huán)可以通過(guò)空阻效應(yīng)及對(duì)核苷糖基的C4′-C5′鍵旋轉(zhuǎn)的控制對(duì)核苷糖環(huán)構(gòu)象限制，同時(shí)用體積較大螺環(huán)占領(lǐng)DNA/RNA結(jié)構(gòu)中核苷4′-位下面的空穴，避免DNA和RNA片段非鍵合作用的立體疊加和自由基引發(fā)的核苷降解，因而4′-螺環(huán)核苷在研究構(gòu)象限制核苷的代謝及與靶酶相互作用中具有十分重要的意義。[(a)Dong，S.；Paquette，L.A.J.Org.Chem.2005，70，1580.(b)Hortung，R.；Paquette，L.A.J.Org.Chem.2005，70，1597-1604.(c)Paquette，L.A.；Dong，S.J.Org.Chem.2005，70，5655.(d)Paquette，L.A.Aust.J.Chem.2004，57，7，and?references?cited?therein；]。同時(shí)，4′-位取代的核苷已被證明能夠通過(guò)其電子效應(yīng)降低3′-羥基的親核性和改變呋喃糖環(huán)構(gòu)象使得其3′-羥基不能夠與聚合酶的活性位點(diǎn)結(jié)合，從而阻止病毒DNA鏈增長(zhǎng)[Smith，D.B.；Kalaynov，G.；Sund，C.；Winqvist，A.；Pinho，P.；Maltseva，T.；Morisson，V.；Rajyaguru，S.；LePogam，S.；Najera，I.；Benkenstock，K.；Zhou，X-X.；Maag，H.；Cammack，N.；Martin，J.A.；Swallow，S.；Gunnar?Johansson，N.；Klumpp，K.；Smith，M.J.Med.Chem.2009，52，219.]。本課題組曾運(yùn)用1，5-自由基轉(zhuǎn)移反應(yīng)也成功地合成出了結(jié)構(gòu)新穎的4′-螺環(huán)修飾核苷(S.F.Dang，J.B.Sun，X.X.Xu，P.Wang?and?J.C.Wu?Chem.Res.Chinese?Universitiy，2008，24473.)。此外，Paquette課題組通過(guò)先合成含有螺環(huán)的糖環(huán)，再與不同的堿基偶聯(lián)的方法，得到了三種類型的4′-螺環(huán)核苷：4′-O-4′螺環(huán)修飾核苷、4′-C取代O的螺環(huán)修飾核苷、4′-S取代O的螺環(huán)修飾核苷。但是已報(bào)道的4′-螺環(huán)核苷的合成方法存在路線長(zhǎng)，立體選擇性差以及不易多樣化等缺點(diǎn)，因而開(kāi)發(fā)一個(gè)可以快速高選擇性并可以多樣化合成4′-螺環(huán)核苷的方法對(duì)于新型構(gòu)象限制核苷的進(jìn)一步發(fā)展和應(yīng)用具有重要意義。