[發明專利]一種含有吖內酯與吡唑啉酮的雜環手性化合物及其衍生物、合成方法及用途

有效

• 申請號: 201210552248.X
• 申請日: 2012-12-18
• 公開（公告）號: CN102993191A
• 公開（公告）日: 2013-03-27
• 發明（設計）人: 王興旺
• 申請（專利權）人: 蘇州大學
• 主分類號: C07D413/06
• 分類號: C07D413/06
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司 32103
• 代理人: 陶海鋒;陸金星

技術領域

本發明涉及一種含有吖內酯與吡唑啉酮的雜環手性化合物及其衍生物、合成方法及用途，屬于不對稱催化領域。

背景技術

眾所周知，有機催化的Michael加成反應是高效的合成連續手性中心的多官能團化合物的合成方法，而吡唑以及α,α-二取代氨基酸衍生物是許多天然產物和現代藥物的核心片段。因此，研究高效合成α,α-二取代氨基酸衍生物的方法引起了許多化學家的極大關注，近來涌現出了許多高效催化方法。例如如下文獻：(a)S.Cabrera,E.Reyes,J.Alemán,A.Milelli,S.Kobbelgaard?and?K.A.J.Am.Chem.Soc.,2008,130,12031-12037；(b)Y.Hayashi,K.Obi,Y.Ohta,D.Okamura?and?H.Ishikawa,Chem.Asian?J.,2009,4,246-249;(c)J.Alemán,A.Milelli,S.Cabrera,E.Reyes?and?K.A.Chem.Eur.J.,2008,14,10958-10966;(d)A.N.R.Alba,X.Companyó,G.Valero,A.Moyano?and?R.Rios,Chem.Eur.J.,2010,16,5354-5361.均有相關報道。

然而，盡管吖內酯的不對稱Michael加成反應已經很成熟，但是目前報道的主要都是C2區域選擇性，因此，對于其他區域選擇性，特別是C4區域選擇性的加成反應的研究具有重要的意義。

發明內容

本發明目的是提供一種含有吖內酯與吡唑啉酮的雜環手性化合物及其衍生物、合成方法及用途。

為達到上述目的，本發明采用的技術方案是：一種含有吖內酯與吡唑啉酮的雜環手性化合物及其衍生物，其結構式如下：

其中：R₁為芐基或異丁基；R₂為苯基、對氟苯基、對氯苯基或對甲基苯基；R₃為苯基、對氟苯基、對氯苯基、對溴苯基、對甲基苯基、對甲氧基苯基、對甲硫基苯基、2-萘基或2,4-二氯苯基。

本發明同時請求保護上述含有吖內酯與吡唑啉酮的雜環手性化合物及其衍生物的合成方法，以三級胺-硫脲為催化劑，以甲苯為溶劑，以吖內酯與α,β-不飽和吡唑啉酮為反應物，于-40℃下反應8~12小時；待反應完成后，蒸除溶劑，分離，得到所述含有吖內酯與吡唑啉酮的雜環手性化合物及其衍生物。

上文中，所述吖內酯和α,β-不飽和吡唑啉酮的結構式分別為：其中，R₁為芐基或異丁基；R₂為苯基、對氟苯基、對氯苯基或對甲基苯基；R₃為苯基、對氟苯基、對氯苯基、對溴苯基、對甲基苯基、對甲氧基苯基、對甲硫基苯基、2-萘基或2,4-二氯苯基。

所述催化劑三級胺-硫脲的結構式為：

上述反應過程如下所示：

優選的，當底物吖內酯的R₁取代基為芐基，R₂為苯基，α,β-不飽和吡唑啉酮R₃取代基為苯基、對氟苯基、對氯苯基、對溴苯基、對甲基苯基、對甲氧基苯基、對甲硫基苯基、2-萘基或2,4-二氯苯基時，反應溫度為-40℃，反應時間為8~12小時；當R₁取代基為芐基，R₂為對氟苯基、對氯苯基或對甲基苯基，α,β-不飽和吡唑啉酮的R₃取代基為苯基或對氟苯基時，反應溫度為-40℃，反應時間為8小時；當R₁取代基為異丁基，R₂為對甲基苯基，α,β-不飽和吡唑啉酮的R₃取代基為苯基時，反應溫度為-40℃，反應時間為8小時。

上述技術方案中，所述三級胺-硫脲催化劑是由環己二胺和異斯特維醇衍生制得。

上述技術方案中，以物質的量計，所述三級胺-硫脲催化劑的用量為所述α,β-不飽和吡唑啉酮用量的10%。

上述技術方案中，待反應完成后，蒸除溶劑，粗產物通過柱層析分離，即可獲得所述含有吖內酯與吡唑啉酮的雜環手性化合物及其衍生物。

上述技術方案中，所述柱層析時使用的洗脫劑為二氯甲烷和石油醚的混合液，兩者的體積比為2：1。

本發明同時請求保護上述含有吖內酯與吡唑啉酮的雜環手性化合物在制備抑制劑藥物中的應用。