[發明專利]含有依托度酸和鹽酸曲馬多的藥物組合物及其應用

在審

• 申請號: 201210551554.1
• 申請日: 2012-12-10
• 公開（公告）號: CN103860551A
• 公開（公告）日: 2014-06-18
• 發明（設計）人: 趙志全;馮芹;趙云
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: A61K31/407
• 分類號: A61K31/407;A61K31/137;A61P29/00
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• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥領域，涉及一種治療疼痛的藥物組合物及其應用，具體涉及含有依托度酸和鹽酸曲馬多的藥物組合物及其用于疼痛治療的用途。

背景技術

疼痛是機體受到傷害性刺激后產生的一種保護性反應，經常伴有恐懼、緊張不安等情緒活動。疼痛除了反應在感覺上的痛苦與情緒上的不安外，還可導致生理功能的紊亂，引起失眠，甚至能誘發休克而危及生命。所以，臨床上為了緩解劇痛并預防休克適當使用鎮痛藥是必要的，在治療疾病和創傷救護中具有非常重要的意義。

鎮痛藥分為二大類，作用于中樞神經系統的麻醉性鎮痛藥和作用于外周系統的非甾體消炎鎮痛藥(NSAID)，中樞性鎮痛藥有很強的鎮痛作用，但因其副作用大，尤其是易成癮性而限制了其應用。非甾體消炎鎮痛藥是一類具有解熱、鎮痛和抗炎作用的藥物，是治療疼痛的基本藥物，鎮痛作用弱于前者，但副作用相對小，在治療輕度及中等程度疼痛中被認為是一線首選藥物。

曲馬多是胺苯環醇類人工合成弱阿片類藥物，是阿片受體激動劑，為中樞神經系統鎮痛藥，具有雙重作用機制，既可與中樞神經系統的弱阿片受體結合，又可以抑制單胺類神經遞質(5-羥色胺和腎上腺素)在脊髓突觸間重攝取作用。這兩種作用機制在發揮鎮痛效應時相互協同，增強療效。曲馬多的鎮痛強度在同等劑量時，相當于嗎啡的1/5，但明顯強于其他非類固醇抗炎藥，適用于中、重度癌性疼痛，被WHO列為癌痛三階梯止痛治療的第二階梯推薦藥物。該藥與阿片受體的親和力比嗎啡弱6000倍，基本不存在成癮性，可以長期使用，因此在治療劑量下，不產生呼吸抑制，不影響心血管功能，也不產生便秘、排尿困難等不良反應。該類藥在醫保目錄中屬乙類藥物，目前癌痛臨床應用中多為緩釋片。

依托度酸是新一代COX-2高選擇性NSAID，其鎮痛作用迅速、確切，優于或等于常用鎮痛劑。服用后2h的鎮痛作用，依托度酸200mg強于阿司匹林650mg；服用后2～12h的鎮痛作用，依托度酸400mg明顯優于可待因60mg加撲熱息痛600mg。目前臨床上癌癥疼痛第一階梯用藥主要是非甾體抗炎藥，主要有吲哚美辛，但癌癥病人長期服用毒副作用多，而依托度酸是其結構類似物，鎮痛療效優于吲哚美辛，對胃粘膜細胞前列腺素合成的抑制作用較低，因此胃腸道刺激較輕。依托度酸對肝腎功能無持續性影響，對老年人群也更安全和易耐受。

目前非甾體抗炎藥與阿片類聯合鎮痛的研究熱點中，具有代表性的是對乙酰基氨基酚與曲馬多的復方制劑-氨酚曲馬多片，此藥于2001年被FDA批準在美國首先上市。但是急性或蓄積性過量的對乙酰氨基酚則會導致嚴重的肝損傷，并有可能進一步發展成肝衰竭。在美國和英國，對乙酰氨基酚過量是肝損傷最常見的原因，其不良反應及不合理應用已備受關注。

美國專利5,336,691公開了一種含有鹽酸曲馬多與撲熱息痛的組合物，其中鹽酸曲馬多與撲熱息痛的重量比為1∶1～1600。美國專利20,080,050,427公開了含有曲馬多與美洛昔康的組合物，其中曲馬多含量為25～800mg，美洛昔康含量為0.5～1500mg，但未公開曲馬多和美洛昔康的最佳配比，未涉及曲馬多和依托度酸組合物的最佳配比及相應藥理實驗數據。

發明內容

為了降低疼痛患者的痛苦，增加疼痛患者的臨床用藥選擇，本發明提供一種用于鎮痛藥物組合物，該鎮痛藥物組合物以依托度酸和鹽酸曲馬多為藥物活性成分，其鎮痛效果強、藥物毒副作用小、適合疼痛患者的長期應用。本發明鎮痛藥物組合物尤其適用于中度至重度急性疼痛的治療，包括骨傷疼痛、關節炎痛、癌癥疼痛以及術后疼痛等。

本發明人經過大量的藥理學實驗驚奇地發現依托度酸和鹽酸曲馬多聯合應用在鎮痛方面具有顯著地協同作用，本發明藥效部分實施例1表明含有依托度酸和鹽酸曲馬多的藥物組合物對醋酸所致小鼠扭體模型具有很好的治療作用，其藥物鎮痛效果不僅顯著優于兩種藥物單獨使用時的鎮痛效果，更優于兩者鎮痛效果的加和。兩種藥物聯合使用可以明顯減少各自用量，減少不良反應發生。本發明藥效部分實施例2表明含有依托度酸和鹽酸曲馬多的藥物組合物對熱板致痛小鼠模型具有很好的治療作用，其藥物鎮痛效果不僅顯著優于兩種藥物單獨使用時的鎮痛效果，更優于兩者鎮痛效果的加和。并且可以明顯減少各自用量，減少不良反應發生。