[發明專利]一種高效精制粗品肝素鈉的方法

有效

• 申請號: 201210551436.0
• 申請日: 2012-12-07
• 公開（公告）號: CN103044578A
• 公開（公告）日: 2013-04-17
• 發明（設計）人: 劉乃山;夏襯來;遲培升;陸玉梅
• 申請（專利權）人: 青島九龍生物醫藥有限公司
• 主分類號: C08B37/10
• 分類號: C08B37/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種粗品肝素鈉精制方法，特別是一種肝素鈉生產工藝方法。

背景技術

肝素鈉是一種臨床常用的抗凝血藥物，主要從豬小腸粘膜中提取的粘多糖物質，具有顯著地抗凝血和防止血栓形成的作用。近年來低分子肝素鈉產品的涌現，使肝素鈉的應用越來越廣泛。傳統的生產工藝方法是將粗品肝素鈉進行一次或兩次氧化脫色及乙醇沉淀精制，其過氧化氫用量大(3-5％)，對肝素鈉效價損傷大，收率低。

發明內容

本發明的目的提供一種精制粗品肝素鈉的高效工藝方法，克服了上述常規方法存在的問題，提高了收率，增加了經濟收益。

本發明的目的通過以下技術方案來達到，依次通過以下幾個步驟來實現。

1、粗品溶解：將粗品肝素鈉按5-6Kg/億單位比例用純化水充分溶解；

2、第一次氧化：調節pH＝9.0-10.0，調節料液溫度至15-20℃，按照0.4-0.6％(v/v)比例加入濃度為30％過氧化氫，攪拌條件下氧化脫色4-6小時，之后，按照0.2-0.4％(v/v)比例加入30％過氧化氫，攪拌條件下氧化脫色8-10小時；

3、第一次沉淀：調節pH＝4.0-5.0，按照20-30g/L比例向料液中加入氯化鈉，攪拌條件下加入溫度為5-10℃的乙醇(80-95％)，直至乙醇濃度為35-40％，停止攪拌，靜置10-14小時；

4、第二次氧化：將3中的沉淀物用純化水按照5-6Kg/億單位比例充分溶解，調節pH＝9.0-10.0，調節料液溫度至15-20℃，按照0.4-0.6％(v/v)比例加入濃度為30％過氧化氫，攪拌條件下氧化脫色4-6小時，之后，按照0.2-0.4％(v/v)比例加入30％過氧化氫，攪拌條件下氧化脫色8-10小時；

5、第二次沉淀：調節pH＝10.0-11.0，按照20-30g/L比例向料液中加入氯化鈉，攪拌條件下加入溫度為5-10℃的乙醇(80-95％)，直至乙醇濃度為35-40％，停止攪拌，靜置10-14小時；

6、第三次氧化：將5中的沉淀物用純化水按照5-6Kg/億單位比例充分溶解，調節pH＝9.0-10.0，調節料液溫度至15-20℃，按照0.4-0.6％(v/v)比例加入濃度為30％過氧化氫，攪拌條件下氧化脫色4-6小時，之后，按照0.2-0.4％(v/v)比例加入30％過氧化氫，攪拌條件下氧化脫色8-10小時；

7、第三次沉淀：調節pH＝4.0-5.0，按照20-30g/L比例向料液中加入氯化鈉，用溫度為5-10℃乙醇(80-95％)沉淀，邊攪拌邊加入，直至乙醇濃度為35-40％，停止攪拌，靜置10-14小時；

8、第四次氧化：將7中的沉淀物用純化水按照5-6Kg/億單位比例充分溶解，調節pH＝9.0-10.0，調節料液溫度至15-20℃，按照0.4-0.6％(v/v)比例加入濃度為30％過氧化氫，攪拌條件下氧化脫色4-6小時，之后，按照0.2-0.4％(v/v)比例加入30％過氧化氫，攪拌條件下氧化脫色8-10小時；

9、第四次沉淀：調節pH＝10.0-11.0，按照20-30g/L比例向料液中加入氯化鈉，用溫度為5-10℃乙醇(80-95％)沉淀，邊攪拌邊加入，直至乙醇濃度為35-40％，停止攪拌，靜置10-14小時；

將9)中所得沉淀物用純化水按照2-3Kg比例充分溶解后過濾，用乙醇沉淀后脫水干燥即得高收率高效價肝素鈉精品。

本技術方案的有益效果是：經過多次梯度氧化脫色和酸堿交替沉淀，提高了收率，增加了收益。經本方法精制粗品肝素鈉，精品活性效價收率可達85-90％，單位效價≥180U/mg。傳統工藝方法精制粗品肝素鈉，精品活性效價收率只有65-80％，若要求其單位效價≥180U/mg，收率將更低。

第一，本技術方案中，使用過氧化氫進行梯度氧化脫色，0.4-0.6％(v/v)與0.2-0.4％(v/v)梯度加入，前者氧化4-6小時，后者氧化8-10小時。減少了肝素鈉在水溶液中接觸過氧化氫的濃度，降低了過氧化氫對肝素鈉效價的破壞。

第二，本技術方案中，3，5，7，9步驟中，沉淀pH值采用酸堿交替法，3與7步驟中采用pH＝4.0-5.0，5與9步驟中采用pH＝10.0-11.0。此方法可有效去除堿性雜質和酸性雜質。

第三，本技術方案中，3，5，7，9步驟中，乙醇沉淀讀數控制在35-40％，所用乙醇為5-10℃乙醇(80-95％)，可使酸性雜質和堿性雜質懸浮在乙醇溶液中而有效去除。

具體實施方式