[發明專利]注射用頭孢妥侖鈉凍干制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201210551424.8
• 申請日: 2012-12-18
• 公開（公告）號: CN103860484A
• 公開（公告）日: 2014-06-18
• 發明（設計）人: 李明;趙忠瓊;梁隆;王利春;沈鑫;程志鵬
• 申請（專利權）人: 四川科倫藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/546;A61K47/18;A61P31/04
• 代理公司: 北京三聚陽光知識產權代理有限公司 11250
• 代理人: 張韜

技術領域

本發明涉及注射用凍干制劑，特別涉及注射用頭孢妥侖鈉凍干制劑及其制備方法。

背景技術

頭孢妥侖鈉為頭孢妥侖的鈉鹽，頭孢妥侖為目前已經上市的頭孢妥侖酯(cefditoren?pivoxil)在體內發揮作用的實體形式。其分子結構式如下所示。

頭孢妥侖酯(cefditoren?pivoxil)系第三代新型口服頭孢菌素，由日本明治制果株式會社開發，于1994年首先在日本上市。2000年8月頭孢妥侖匹酯片劑以商品名“美愛克”首次在中國批準上市，由日本明治制果生產、汕頭經濟特區明治醫藥有限公司分裝。研究表明，頭孢妥侖酯對肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌、卡他莫拉菌和化膿性鏈球菌這五大主要致病菌引起的社區獲得性呼吸道感染治療顯著。與第三代的其他頭孢菌素、喹諾酮、大環內脂類相比，頭孢妥侖酯對這五大致病菌，特別是對耐青霉素肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌及一些產酶菌顯現出其卓越的抗菌活性。

因頭孢妥侖酯系酯類物質，目前皆為口服制劑，其存在著生物利用度低的缺點；若為了提高生物利用度，將其制成注射制劑，又存在著溶解度極差的缺點。即便將頭孢妥侖酯轉化為鈉鹽，制成注射劑，與頭孢托侖酯相比，在一定程度上改善了溶解度，但注射劑中頭孢妥侖鈉的濃度仍較低。

為了提高抗生素藥物制劑中藥物溶解效果，近年行業內常采用的方法是加入精氨酸作為助溶劑，或加入碳酸鈉讓藥物成鹽。由于頭孢妥侖鈉為鈉鹽，廣泛使用碳酸鈉和頭孢菌素酸成鹽的方法并不可行，從而，使用精氨酸就成為了目前用于頭孢類藥物助溶的最好方法。但使用精氨酸作為助溶劑，在制備頭孢妥侖鈉的凍干制劑時，存在著溶解藥物的時間較長，制備得到的凍干制劑中藥物有效成分含量較低，且藥物穩定性較差等缺點。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術中頭孢妥侖鈉注射劑有效成分溶解時間長、穩定性差的缺點，提供用于有效成分溶解時間較短且穩定性較好的注射用頭孢妥侖鈉凍干制劑。

為了實現上述發明目的，本發明提供了以下技術方案：

注射用頭孢妥侖鈉凍干制劑,由頭孢妥侖鈉、助溶劑和pH調節劑組成，所述助溶劑為精氨酸和枸櫞酸的混合物。

本發明注射用頭孢妥侖鈉凍干制劑，經過發明人長期理論研究和實驗探究，采用枸櫞酸與精氨酸配合作為助溶劑，用于配制注射劑時，不僅克服了精氨酸堿性較強，導致頭孢妥侖鈉開環，穩定性較差，有效成分含量減少的缺點，還改善了頭孢妥侖鈉溶解效果，在制備所述凍干制劑時，縮短了頭孢妥侖鈉的溶解時間，提高了本發明注射用頭孢妥侖鈉凍干制劑的穩定性。

為了進一步改善頭孢妥侖鈉的溶解效果，縮短頭孢妥侖鈉的溶解時間，上述枸櫞酸與精氨酸的重量比優選為1:2.5～40；進一步優選為1:3～20；再進一步優選為1:4～10；以1:5為最佳。

為了使上述注射用頭孢妥侖鈉凍干制劑中有效成分與助溶劑能更好地配合，改善有效成分的溶解能力，上述注射用頭孢妥侖鈉凍干制劑中頭孢妥侖鈉與上述助溶劑的重量比優選為1：0.4～1.2；進一步優選為1:0.8～1.2；以1:1.2為最佳。

為了進一步改善上述注射用頭孢妥侖鈉凍干制劑中有效成分的穩定性，上述pH調節劑為鹽酸、硫酸或磷酸；以鹽酸為最佳。

本發明的另外一個目的在于提供上述注射用頭孢妥侖鈉凍干制劑的制備方法。

上述注射用頭孢妥侖鈉凍干制劑的制備方法，包括以下步驟：(1)制備待冷凍干燥的頭孢妥侖鈉藥液，該步驟包括溶解助溶劑，使用pH調節劑調節藥液為中性后加入頭孢妥侖鈉，攪拌溶解；(2)分裝；(3)冷凍干燥。

上述步驟(3)具體優選為預冷凍、抽真空，然后分階段升溫，所述分階段升溫的操作條件為：第一階段：-40℃～-25℃，升溫時間3-5h；第二階段：-25℃～-15℃，升溫時間3-5h；第三階段：-15℃～35℃，升溫時間5-7h，升溫到35℃后保溫4-6h。

上述步驟(3)中分階段升溫的操作條件優選為：第一階段：-30℃～-25℃，升溫時間3-5h；第二階段：-25℃～-15℃，升溫時間3-5h；第三階段：-15℃～25℃，升溫時間5-7h，升溫到25℃后保溫4-6h。

上述步驟(3)中分階段升溫的操作條件進一步優選為：第一階段：-30℃～-25℃，時間4h，第二階段：-25℃～-15℃，時間4h，第三階段：-15℃～25℃，時間6h，升溫到25℃后保溫5h。