[發(fā)明專利]一氧化氮供體型去氫樅酸衍生物的制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210549623.5
• 申請(qǐng)日: 2012-12-18
• 公開（公告）號(hào): CN102976965A
• 公開（公告）日: 2013-03-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 梁劍;陸桂軍;盧蘭
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 梁劍;陸桂軍;盧蘭
• 主分類號(hào): C07C231/02
• 分類號(hào): C07C231/02;C07C233/60
• 代理公司: 廣西南寧匯博專利代理有限公司 45114
• 代理人: 鄧曉安

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于去氫樅酸衍生物的制備領(lǐng)域，尤其涉及一種一氧化氮供體型去氫樅酸衍生物的制備方法。

背景技術(shù)

松香是我國(guó)優(yōu)勢(shì)產(chǎn)業(yè)之一，是世界松香生產(chǎn)的第一大國(guó)，廣西則是我國(guó)松香生產(chǎn)主要來(lái)源地。它的有效開發(fā)利用對(duì)于我國(guó)實(shí)施天然林保護(hù)工程、水源生態(tài)林建設(shè)工程等重要林業(yè)工程具有積極的促進(jìn)作用。對(duì)優(yōu)勢(shì)資源的開發(fā)與利用一直是地區(qū)經(jīng)濟(jì)發(fā)展的首要途徑。但是我國(guó)松香絕大多數(shù)是出口原料為主要經(jīng)濟(jì)發(fā)展形勢(shì)，降低了松香的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。所以對(duì)松香進(jìn)行深加工研究，對(duì)主要成分進(jìn)行改性研究，開發(fā)新產(chǎn)品，提高松香的價(jià)值對(duì)廣西經(jīng)濟(jì)的發(fā)展具有重要的經(jīng)濟(jì)意義。近一個(gè)世紀(jì)以來(lái)，松香及其深加工改性制品廣泛應(yīng)用于造紙、油墨、肥皂、涂料、橡膠、膠黏劑、合成樹脂、電氣、金屬加工、醫(yī)藥、農(nóng)藥、食品添加劑及表面活性劑等領(lǐng)域。松香的主要成分是樹脂酸，近年來(lái),通過(guò)對(duì)松香樹脂酸的結(jié)構(gòu)改造合成各種新型功能材料化合物已成為林產(chǎn)化學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。

去氫樅酸也稱脫氫松香酸或脫氫樅酸(Dehydroabietic?Acid)，是一種重要的天然二萜類樹脂酸。它具有性質(zhì)穩(wěn)定，抗氧化能力強(qiáng)，比旋光度較大等一些其它的松香衍生物所不具備的獨(dú)特的理化性質(zhì)，而且它與很多天然活性成分有相近或相似的結(jié)構(gòu)骨架，本身就具有一定的生物活性。我國(guó)松香資源豐富，歧化松香年產(chǎn)量達(dá)幾十萬(wàn)噸，因此去氫樅酸具有極大的開發(fā)價(jià)值和發(fā)展?jié)摿Α５摎錁核岬慕Y(jié)構(gòu)比較特殊，羧基位于叔碳原子上，空間位阻很大，反應(yīng)不僅需要催化劑，所需的溫度也很高。

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外對(duì)去氫樅酸的改性進(jìn)行了很多研究，現(xiàn)已成為林產(chǎn)化工研究的熱點(diǎn)[6]。韋瑞松等采用去氫樅酸和L-抗壞血酸為原料，通過(guò)酰氯法合成去氫樅酸L-抗壞血酸酯。通過(guò)采用IR、UV及HPLC等手段對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物進(jìn)行了分析和表征，并測(cè)定了其抗氧化活性，結(jié)果表明去氫樅酸L-抗壞血酸酯是一種新型的脂溶性抗氧化劑。段文貴等從歧化松香中分離提純?nèi)錁核?然后以去氫樅酸為原料，經(jīng)去氫樅酸縮水甘油酯及叔胺中間體,合成了N-(3-去氫樅酰氧基-2-羥基)丙基-N,N-二甲基羧甲基甜菜堿和N-(3-去氫樅酰氧基-2-羥基)丙基-N,N-二甲基(2-羥基)磺丙基甜菜堿這兩種新型甜菜堿類兩性表面活性劑，并對(duì)其表面張力和臨界膠束濃度進(jìn)行了測(cè)定。結(jié)果表明這兩種新型甜菜堿類兩性表面活性劑都具有良好的表面活性。耿哲等合成了脫氫松香酸β-萘酚酯，該物質(zhì)的結(jié)構(gòu)骨架經(jīng)磺化、重排等反應(yīng)有望合成一系列新的具有優(yōu)良性能化合物。在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，去氫樅酸及其衍生物也有廣泛應(yīng)用，例如合成抗真菌藥物，抗病毒藥物，抗分泌藥物，細(xì)胞毒性藥物等。

有機(jī)酸酯類是最早發(fā)現(xiàn)的NO供體藥物，它們是經(jīng)典的血管擴(kuò)張劑，包括有機(jī)硝酸酯類、有機(jī)亞硝酸酯類以及亞硝酸硫醇酯類，其中研究最多的是有機(jī)硝酸酯類，經(jīng)過(guò)眾多研究人員的努力，有機(jī)硝酸酯類NO供體藥物得到了廣泛的研究，誕生了一系列潛在藥物，它們具有更強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛、抗炎、抗心血管疾病、抗癌、抗微生物感染的作用，比母體藥物有更好的耐受性和安全性。因此對(duì)能夠釋放NO的有機(jī)酸脂的研究正日益受到廣泛的關(guān)注。申利紅等在甘草次酸的3位羥基和30位羧基通過(guò)脂肪鏈接基團(tuán)引入硝酸酯結(jié)構(gòu)片段，合成了新型的NO供體型硝酸類甘草次酸衍生物，并對(duì)其進(jìn)行了抗腫瘤活性的研究，結(jié)果表明部分目標(biāo)化合物對(duì)人肝癌細(xì)胞（HepG2和BEL-7402）、人乳腺癌細(xì)胞MCF-7何人早幼粒細(xì)胞白血病細(xì)胞HL-60的增殖具有較好的抑制活性。Konovalova等證明有機(jī)硝酸酯類化合物能增強(qiáng)細(xì)胞抑制作用并延遲藥物耐受性。

目前，尚未查到以歧化松香為原料制備一氧化氮供體型去氫樅酸衍生物的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于解決上述技術(shù)問(wèn)題，提供一種一氧化氮供體型去氫樅酸衍生物的制備方法，為去氫樅酸的改性和利用開辟新的途徑，從而將對(duì)我國(guó)天然優(yōu)勢(shì)資源――松香的深加工起到積極的促進(jìn)作用，所采用的制備方法具有工藝簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和、生產(chǎn)成本低、性價(jià)比優(yōu)良等優(yōu)點(diǎn)。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：

一種一氧化氮供體型去氫樅酸衍生物的制備方法，它是以歧化松香為原料提取去氫樅酸，去氫樅酸與二氯亞砜按1∶3~4的摩爾比混合，在75~80℃下反應(yīng)8~9h，得去氫樅酸酰氯，再將去氫樅酸酰氯和中間體按1∶2~3的質(zhì)量比混合，室溫下反應(yīng)3~4h，產(chǎn)物減壓蒸餾，加入乙酸乙酯萃取，至乙酸乙酯層無(wú)色后洗滌，干燥后即得一氧化氮供體型去氫樅酸衍生物；所述中間體為2-硝基氧乙胺或2，2’-二硝基氧二乙胺，所述一氧化氮供體型去氫樅酸衍生物為N-（2-硝基氧）-乙基去氫樅酸酰胺或N,N-(2，2’-二硝基氧)-二乙基去氫樅酸酰胺。