[發明專利]一種卡蘆莫南鈉的合成方法

無效

• 申請號: 201210549605.7
• 申請日: 2012-12-17
• 公開（公告）號: CN103044416A
• 公開（公告）日: 2013-04-17
• 發明（設計）人: 鄭仙明;王光明;王敏;盧明江;鐘為慧;陳凱;蘇為科
• 申請（專利權）人: 浙江華方藥業有限責任公司
• 主分類號: C07D417/12
• 分類號: C07D417/12
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;王兵

（一）技術領域

本發明涉及一種卡蘆莫南鈉的合成方法，屬于醫藥技術領域。

（二）背景技術

卡蘆莫南鈉是一種新的單環β-內酰胺類抗生素，其化學名稱為：[[(Z)-[2-[[(2S,3S)-2-[[(羰氨基)氧]甲基]-4-氧代-1-硫代-3-氮雜環丁烷基]氨基]-1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羰乙基]氨基]氧]-乙酸，二鈉鹽。

分子式：C₁₂H₁₃N₆Na₂O₁₀S₂。分子量：510.37。結構式如式（IV）所示：

卡蘆莫南的商品名為Amasulin，于1988年在日本上市，主要應用于治療大腸桿菌、枸櫞酸桿菌、克雷白菌屬、腸桿菌屬、沙雷菌屬、變形桿菌屬、綠膿桿菌屬及嗜血流感桿菌屬等引起的感染，呼吸道感染、泌尿系統感染、膽管炎、膽囊炎、腹膜炎及敗血癥等，在臨床上受到了很高的評價。本品由于其價格昂貴，化合物合成的反應步驟多，反應時間長，后處理繁瑣，所需試劑昂貴產率低等原因，國內還沒有廠家進行產業化生產，因此卡蘆莫南鈉具有廣闊的市場前景并具有良好的商業開發價值。

在本發明作出之前，現有的卡蘆莫南合成路線根據側鏈酸與母核的縮合方式來分主要有兩種方法：

1.活性酯法：在US4576751、US4652651中描述了以(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-叔丁氧羰甲氧亞氨基乙酸(2-巰基苯并噻唑)酯為起始原料進行反應經縮合、脫保護和成鈉鹽得到卡蘆莫南鈉。該工藝縮合反應脫掉一分子2-巰基苯并噻唑，該雜質殘留在產品中很難除去，嚴重影響產品純度，而且活性酯法原子經濟性不好。

2.?酰氯法：J?Labelled.?Compd.?Rad.,?1986,?23(9),?951-6，報道了以肟化的(Z)-正丁基-4-氯-2-（肟基）-3-氧代叔丁酯為起始原料經過環合、肟羥基保護、氨基保護、水解、縮合、氨基脫保護、羧酸脫保護制得卡蘆莫南。該工藝中卡蘆莫南側鏈酸的氨基和羧基都需要保護，在與β-內酰胺母核縮合之后需要兩次脫保護才能得到盧卡莫南，步驟繁瑣，產率較低。

（三）發明內容

本發明的目的是克服現有的技術缺點，發明一種工藝合理、條件溫和、操作簡便、反應收率高、生產周期短、物耗少的卡蘆莫南鈉的合成方法。

本發明采用的技術方案是：

一種如式（IV）所示的卡蘆莫南鈉的合成方法，所述方法包括下述步驟：

（1）與水不互溶的有機溶劑A中加入如式（I）所示的(3S-反式)-3-氨基-2-（氨基甲酰基氧甲基）-4-氧代氮雜環丁烷磺酸、攪拌溶解后降溫至-45~5℃（優選-5~5℃）；加入如式（II）所示的（Z）-2-(1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氯-2-氧代亞乙基氨氧基)乙酸鹽酸鹽，同時滴加有機堿控制反應液的pH值為5.0~9.0（優選pH值為7.0~8.0），原料加完后?-45~5℃（優選-5~5℃）保溫反應1~3小時，反應液加水攪拌后靜置分層得水層，水層經活性炭脫色，過濾得到的濾液A降溫至0~15℃（優選0~5℃），用濃鹽酸調pH值為1.0~3.0（優選調pH值為1.5~2.5），攪拌后0~15℃（優選0~5℃）保溫析晶，通常析晶1~3h，過濾，得到濾餅B為式（III）所示的卡蘆莫南；所述如式（I）所示的(3S-反式)-3-氨基-2-（氨基甲酰基氧甲基）-4-氧代氮雜環丁烷磺酸、如式（II）所示的（Z）-2-(1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氯-2-氧代亞乙基氨氧基)乙酸鹽酸鹽和有機堿的物質的量比為1.0：1.0~2.5:?2.0~6.0，優選為1.0：1.0~1.5:?2.0~4.0；

（2）步驟（1）所得式（III）所示的卡蘆莫南與無機堿溶于水中，于0~80℃（優選15~25℃）攪拌反應0.5~3小時，然后滴加與水互溶的有機溶劑B，滴完后降溫至-20~20℃（優選-5~5℃），保溫析晶（通常析晶1~3小時），過濾，濾餅C干燥（通常為20~60℃真空干燥），制得如式（IV）所示的卡蘆莫南鈉；所述無機堿的物質的量為式（III）所示的卡蘆莫南的物質的量的2~6倍，優選為2~4倍。所述式（III）所示的卡蘆莫南的物質的量以如式（I）所示的(3S-反式)-3-氨基-2-（氨基甲酰基氧甲基）-4-氧代氮雜環丁烷磺酸的物質的量來計量。

本發明反應的反應式如下：