[發明專利]一種卡蘆莫南鈉的合成方法

無效

• 申請號: 201210549605.7
• 申請日: 2012-12-17
• 公開（公告）號: CN103044416A
• 公開（公告）日: 2013-04-17
• 發明（設計）人: 鄭仙明;王光明;王敏;盧明江;鐘為慧;陳凱;蘇為科
• 申請（專利權）人: 浙江華方藥業有限責任公司
• 主分類號: C07D417/12
• 分類號: C07D417/12
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;王兵

1.一種如式（IV）所示的卡蘆莫南鈉的合成方法，其特征在于所述方法包括下述步驟：

（1）與水不互溶的有機溶劑A中加入如式（I）所示的(3S-反式)-3-氨基-2-（氨基甲酰基氧甲基）-4-氧代氮雜環丁烷磺酸、攪拌溶解后降溫至-45~5℃；加入如式（II）所示的（Z）-2-(1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氯-2-氧代亞乙基氨氧基)乙酸鹽酸鹽，同時滴加有機堿控制反應液的pH值為5.0~9.0，原料加完后?-45~5℃保溫反應1~3小時，反應液加水攪拌后靜置分層得水層，水層經活性炭脫色，過濾得到的濾液A降溫至0~15℃，用濃鹽酸調pH值為1.0~3.0，攪拌后0~15℃保溫析晶，過濾，得到濾餅B為式（III）所示的卡蘆莫南；?所述如式（I）所示的(3S-反式)-3-氨基-2-（氨基甲酰基氧甲基）-4-氧代氮雜環丁烷磺酸、如式（II）所示的（Z）-2-(1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氯-2-氧代亞乙基氨氧基)乙酸鹽酸鹽和有機堿的物質的量比為1.0：1.0~2.5:?2.0~6.0；

（2）步驟（1）所得式（III）所示的卡蘆莫南與無機堿溶于水中，于0~80℃攪拌反應0.5~3小時，然后滴加與水互溶的有機溶劑B，滴完后降溫至-20~20℃，保溫析晶，過濾，濾餅C干燥，制得如式（IV）所示的卡蘆莫南鈉；所述無機堿的物質的量為式（III）所示的卡蘆莫南的物質的量的2~6倍。

2.如權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟（1）中，所述的與水不互溶的有機溶劑A為下列一種或兩種以上的任意組合：乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、氯苯。

3.如權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的步驟（1）中，所述有機堿為下列一種或兩種以上的混合物：三乙胺、三正丙胺、三異丙胺、二乙基丙胺、三正丁胺、三乙烯二胺、四甲基乙二胺、喹啉、吡啶、2-甲基吡啶、哌啶、甲醇鈉、叔丁醇鉀、N,N-二甲氨基-4-吡啶。

4.如權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟（2）中，所述與水互溶的有機溶劑B為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丙酮、四氫呋喃中的一種或兩種以上的任意組合。

5.如權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟（2）中，所述的無機堿為下列一種或兩種以上的混合物：碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、醋酸鈉、磷酸鈉。

6.如權利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步驟（2）中，所述水的用量為無機堿的質量的2~10倍；所述與水互溶的有機溶劑B的質量為所用水的質量的1~15倍。

7.如權利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步驟（1）中，與水不互溶的有機溶劑A中加入如式（I）所示的(3S-反式)-3-氨基-2-（氨基甲酰基氧甲基）-4-氧代氮雜環丁烷磺酸、攪拌溶解后降溫至-5~5℃；加入如式（II）所示的（Z）-2-(1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氯-2-氧代亞乙基氨氧基)乙酸鹽酸鹽，同時滴加有機堿控制反應液的pH值為7.0~8.0，原料加完后?-5~5℃保溫反應1~3小時。

8.如權利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步驟（2）中，反應的溫度為15~25℃。

9.如權利要求1所述的合成方法，其特征在于所述方法按如下步驟進行：

（1）與水不互溶的有機溶劑A中加入如式（I）所示的(3S-反式)-3-氨基-2-（氨基甲酰基氧甲基）-4-氧代氮雜環丁烷磺酸，攪拌溶解后降溫至-5~5℃；分次連續加入如式（II）所示的（Z）-2-(1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氯-2-氧代亞乙基氨氧基)乙酸鹽酸鹽（I），同時滴加有機堿控制pH值為7.0~8.0；直到原料加完，繼續保溫-5~5℃反應1~3小時，反應液加水攪拌后靜置分層得水層；水層加入活性碳攪拌，過濾，所得濾液A降溫至0~5℃，用濃鹽酸調節pH值為1.5~2.5，有白色晶體析出，保溫0~5℃析晶2小時，過濾，得到濾餅B為式（III）所示的卡蘆莫南；所述如式（I）所示的(3S-反式)-3-氨基-2-（氨基甲酰基氧甲基）-4-氧代氮雜環丁烷磺酸、如式（II）所示的（Z）-2-(1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氯-2-氧代亞乙基氨氧基)乙酸鹽酸鹽和有機堿的物質的量比為1.0：1.0~1.5:?2.0~4.0。

（2）步驟（1）所得式（III）所示的卡蘆莫南與無機堿溶于水中，使pH值為5.0~6.0，于15~25℃攪拌0.5~3小時，然后滴加與水互溶的有機溶劑B，滴完后降溫至-5~5℃，保溫析晶2小時，過濾，濾餅C于20~60℃真空干燥，得到如式（IV）所示的卡蘆莫南鈉；所述無機堿的物質的量為式（III）所示的卡蘆莫南的物質的量的2~4倍。