[發明專利]一種氨曲南的合成方法

無效

• 申請號: 201210549590.4
• 申請日: 2012-12-17
• 公開（公告）號: CN103044415A
• 公開（公告）日: 2013-04-17
• 發明（設計）人: 鄭仙明;王光明;顧士崇;劉會軍;王敏;盧明江
• 申請（專利權）人: 浙江華方藥業有限責任公司
• 主分類號: C07D417/12
• 分類號: C07D417/12
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;王兵

（一）技術領域

本發明涉及一種氨曲南的合成方法，屬于醫藥化工領域。

（二）背景技術

氨曲南是一種人工合成的單環β-內酰胺類抗生素，公開于US4775670中，化學名稱為：[2S-[2α,3β(Z)]]-2-[[[1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(2-甲基-4-氧代-1-磺基-3-氮雜環丁烷基)氨基]-2-氧代亞乙基]氨基]氧代]-2-甲基丙酸，分子式：C₁₃H₁₇N₅O₈S₂，分子量：435.44，結構式（I）：

氨曲南主要作用于敏感性需氧或兼厭氧型革蘭氏陰性菌和綠膿桿菌，如大腸桿菌、克雷伯桿菌、沙雷桿菌、奇異變形桿菌、吲哚陽性變形桿菌、枸櫞酸桿菌、流感嗜血桿菌、綠膿桿菌及其他假單胞菌、某些腸桿菌屬、淋球菌等。臨床上主要用于治療敏感需氧革蘭陰性菌所致的各種感染，如：尿路感染、下呼吸道感染、血流感染、皮膚軟組織感染、腹膜炎等腹腔感染、生殖道感染等。

傳統合成氨曲南的主要方法為苯并噻唑活性酯法。US7601832、US7145017描述了以α-(2-氨基噻唑-4-基)-α-[(特-丁氧羰基)異丙氧亞氨基]乙酸巰基苯并噻唑酯（簡稱：TAEM）和(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮雜環丁烷磺酸（II，簡稱：氨曲南母核）為原料，在三乙胺作用下縮合，得到[2S-[2α,3β(Z)]]-2-[[[1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(2-甲基-4-氧代-1-磺基-3-氮雜環丁烷基)氨基]-2-氧代亞乙基]氨基]氧代]-2-甲基丙酸叔丁酯，再加熱至60℃條件下，使用過量鹽酸或三氟乙酸，脫去叔丁基，得到氨曲南（I）。

該法原子經濟性較差，副產物M難以除盡，從而影響產品質量；另外，在強酸性條件下加熱脫去叔丁基，容易破壞氨曲南β-內酰胺環，影響產率及質量。若使用三氟乙酸，毒性大且不經濟，無法回收，對環境污染大。中國發明專利CN101514200采用乙酸/鹽酸聯合使用的方法脫保護，雖然降低了反應溫度，但混酸使廢液更難處理。

（三）發明內容

為了克服現有技術的缺點，本發明提供了一條原料易得、反應條件溫和、操作簡便、環境友好的氨曲南合成方法。

本發明采用的技術方案是：

一種如式（I）所示的氨曲南的合成方法，所述方法包括如下步驟：

（1）如式（III）所示的(2-氨基噻唑-4基)-2-(特丁氧羰基)-異丙氧亞氨基乙酸在有機溶劑A中，于-30~30℃下（優選-15~?-5℃下）滴加含有二氯三苯基膦的溶液，滴加完畢后-30~30℃下（優選-15~?-5℃下）反應1~10h；然后往反應體系中通入HCl氣體至飽和，-30~30℃（優選-5~5℃下）下保溫攪拌0.5~2h后，往反應體系加入低極性溶劑B，攪拌后析出晶體，抽濾得到濾餅A和濾液A，濾餅A干燥得到如式（IV）所示的2-[[(Z)-1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-氯-2-氧代亞乙基]氨基]氧-2-甲基丙酸鹽酸鹽；?所述含有二氯三苯基膦的溶液是由三苯基氧膦和雙（三氯甲基）碳酸酯在有機溶劑D中反應制得的溶液；所述有機溶劑D與有機溶劑A是相同的溶劑；所述如式（III）所示的(2-氨基噻唑-4基)-2-(特丁氧羰基)-異丙氧亞氨基乙酸、二氯三苯基膦的物質的量比為1.0?:?1.0~1.5，優選1:1.2；所述二氯三苯基膦的物質的量以三苯基氧膦的物質的量來計量；

（2）如式（II）所示的氨曲南母核與有機溶劑C、水混合，加入堿性物質使反應液變澄清，-25~25℃下（優選0~5℃下）加入步驟（1）所得的如式（IV）所示的2-[[(Z)-1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-氯-2-氧代亞乙基]氨基]氧-2-甲基丙酸鹽酸鹽，-25~25℃下（優選0~5℃下）保溫攪拌反應0.5~5h；反應結束后反應液經分離純化得到如式（I）所示的氨曲南；所述如式（II）所示的氨曲南母核、如式（IV）所示的2-[[(Z)-1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-氯-2-氧代亞乙基]氨基]氧-2-甲基丙酸鹽酸鹽與堿性物質的物質的量比為1.0?:?1.0~2.0?:?3.0~6.0。