[發明專利]一種氨曲南的合成方法

無效

• 申請號: 201210549590.4
• 申請日: 2012-12-17
• 公開（公告）號: CN103044415A
• 公開（公告）日: 2013-04-17
• 發明（設計）人: 鄭仙明;王光明;顧士崇;劉會軍;王敏;盧明江
• 申請（專利權）人: 浙江華方藥業有限責任公司
• 主分類號: C07D417/12
• 分類號: C07D417/12
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;王兵

1.一種如式（I）所示的氨曲南的合成方法，其特征在于所述方法包括如下步驟：

（1）如式（III）所示的(2-氨基噻唑-4基)-2-(特丁氧羰基)-異丙氧亞氨基乙酸在有機溶劑A中，于-30~30℃下滴加含有二氯三苯基膦的溶液，滴加完畢后-30~30℃下反應1~10h；然后往反應體系中通入HCl氣體至飽和，-30~30℃下保溫攪拌0.5~2h后，往反應體系加入低極性溶劑B，攪拌后析出晶體，抽濾得到濾餅A和濾液A，濾餅A干燥得到如式（IV）所示的2-[[(Z)-1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-氯-2-氧代亞乙基]氨基]氧-2-甲基丙酸鹽酸鹽；?所述含有二氯三苯基膦的溶液是由三苯基氧膦和雙（三氯甲基）碳酸酯在有機溶劑D中反應制得的溶液；所述有機溶劑D與有機溶劑A是相同的溶劑；所述如式（III）所示的(2-氨基噻唑-4基)-2-(特丁氧羰基)-異丙氧亞氨基乙酸、二氯三苯基膦的物質的量比為1.0?:?1.0~1.5?；所述二氯三苯基膦的物質的量以三苯基氧膦的物質的量來計量；

（2）如式（II）所示的氨曲南母核與有機溶劑C、水混合，加入堿性物質使反應液變澄清，-25~25℃下加入步驟（1）所得的如式（IV）所示的2-[[(Z)-1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-氯-2-氧代亞乙基]氨基]氧-2-甲基丙酸鹽酸鹽，-25~25℃下保溫攪拌反應0.5~5h；反應結束后反應液經分離純化得到如式（I）所示的氨曲南；所述如式（II）所示的氨曲南母核、如式（IV）所示的2-[[(Z)-1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-氯-2-氧代亞乙基]氨基]氧-2-甲基丙酸鹽酸鹽與堿性物質的物質的量比為1.0?:?1.0~2.0?:?3.0~6.0。

2.如權利要求1所述的方法，其特征在于所述含有二氯三苯基膦的溶液是由三苯基氧膦與雙（三氯甲基）碳酸酯在有機溶劑D中，室溫下反應2~3小時制得，所述三苯基氧膦與雙（三氯甲基）碳酸酯的物質的量之比為1：0.335~0.5。

3.如權利要求1所述的方法，其特征在于所述的有機溶劑A為下列一種或兩種以上的混合物：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜。

4.如權利要求1所述的方法，其特征在于所述的低極性溶劑B為下列一種或兩種以上的混合物：石油醚、正己烷、環己烷、正戊烷、環戊烷、苯、甲苯、二甲苯。

5.如權利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟（2）中，所述有機溶劑C為下列一種或兩種以上的混合物：丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氫呋喃；所述有機溶劑C與水的質量比為0.05~30?:?1。

6.如權利要求1所述的方法，其特征在于所述的堿性物質為下列一種或兩種以上的混合：三乙胺、三正丙胺、三異丙胺、乙二胺、喹啉、吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、氨水。

7.如權利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟（2）中，所述反應液分離純化方法為：反應結束后，反應液加水、過濾，濾液B用稀無機酸調pH值為1.0~3.0，有晶體析出，靜置1~3h后抽濾，濾餅C干燥得到如式（I）所示的氨曲南。

8.如權利要求7所述的方法，其特征在于所述稀無機酸為質量百分濃度5~20%的無機酸，所述無機酸為下列一種或兩種以上的混合：鹽酸、硫酸、磷酸。

9.如權利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟（1）中，所述濾液A減壓濃縮回收溶劑后，剩余物用甲苯重結晶得到三苯基氧膦，回收用于與雙（三氯甲基）碳酸酯制備二氯三苯基膦。

10.如權利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步驟（1）的反應溫度為-15~-5℃；所述步驟（2）的反應溫度為0~5℃。