[發明專利]N5，N10-亞甲基-8-去氮雜四氫葉酸二乙酯及其合成方法和應用

無效

• 申請號: 201210548463.2
• 申請日: 2012-12-17
• 公開（公告）號: CN103864788A
• 公開（公告）日: 2014-06-18
• 發明（設計）人: 劉俊義
• 申請（專利權）人: 南京埃匹卡生物科技有限公司
• 主分類號: C07D471/14
• 分類號: C07D471/14;A61P35/00
• 代理公司: 北京瑞恒信達知識產權代理事務所(普通合伙) 11382
• 代理人: 曹津燕

技術領域

本發明屬于醫藥生物技術領域，具體涉及一種新化合物N⁵，N¹⁰-亞甲基-8-去氮雜四氫葉酸二乙酯及其合成的方法和應用。

背景技術

肝腫瘤是人類最常見最難治療的惡性腫瘤之一，因其病情發展快，死亡率極高，素有“癌中之王”之稱。我國每年約有11萬人死于肝腫瘤，占全世界肝腫瘤死亡數的55％左右，因此，肝腫瘤的診治在世界范圍內具有舉足輕重的地位。

一直以來，國內外許多學者都在積極探索肝腫瘤治療的有效方法，目前藥物治療仍是其重要的治療手段之一，但迄今為止，尚無實質意義上抗肝腫瘤的高效、低毒、價廉而理想的藥物投入臨床應用，近年來研究表明，中藥治療原發性肝癌取得了可喜的成果，其在改善患者的生存質量、延長生存期、控制病情發展等方面起到重要作用，日益受到重視和肯定。為此，國內外不少學者將研究重點轉向中藥抗肝腫瘤的研究。

四氫葉酸是嘌呤和嘧啶生物合成所需單碳單元的重要前體，其衍生物以及四氫喋啶衍生物廣泛應用于葉酸依賴酶抑制劑的設計，該類化合物一直是抗腫瘤化療藥物的重要研究領域。為了進行更深入的藥效學研究和方便進行活性化合物結構擴展，有必要對該四氫葉酸類化合物進行進一步研究。

發明內容

本發明所要解決的技術問題，是提供一種新化合物N⁵，N¹⁰-亞甲基-8-去氮雜四氫葉酸二乙酯。

本發明還要解決的技術問題，是提供上述化合物的制備方法。

本發明要解決的另一技術問題，是提供上述化合物在制備抗腫瘤化療藥物中的應用。

為解決上述技術問題，本發明采用的技術方案如下：

一種新化合物N⁵，N¹⁰-亞甲基-8-去氮雜四氫葉酸二乙酯，其結構式如式Ⅰ所示：

式I

上述新化合物N⁵，N¹⁰-亞甲基-8-去氮雜四氫葉酸二乙酯的合成方法，包括以下步驟：

1）將干燥化合物N-[4-(2-氨基-4-羥基哌啶并[3，2-d]嘧啶-6-甲氨基)-苯甲酰]-L-谷氨酸二乙酯，溶于無水DMF后，加入氯碘甲烷，避光攪拌，TLC檢測后原料消失；

2）采用NaHCO₃溶液中和步驟1）所得溶液，至中性，二氯甲烷萃取，無水NaSO₄干燥二氯甲烷層后，過濾，濃縮，制備薄層，分離，即得。

優選的，步驟1）中，所述攪拌的時間為3~6天。

經體外實驗研究確認，上述新化合物N⁵，N¹⁰-亞甲基-8-去氮雜四氫葉酸二乙酯對于腫瘤具有明顯的化療作用。

本發明化合物的體外抗腫瘤活性極強，有望成為抗腫瘤藥物或抗腫瘤先導化合物，對我國原創藥物的研究開發具有總要意義。

附圖說明

以下，結合附圖來詳細說明本發明的實施方案，其中：

圖1顯示了新化合物N⁵，N¹⁰-亞甲基-8-去氮雜四氫葉酸二乙酯的結構式。

具體實施方式

以下參照具體的實施例來說明本發明。本領域技術人員能夠理解，這些實施例僅用于說明本發明，其不以任何方式限制本發明的范圍。

下述實施例中的實驗方法，如無特殊說明，均為常規方法。下述實施例中所用的原料、試劑材料等，如無特殊說明，均為市售購買產品。

實施例1

稱取100?mg干燥化合物N-[4-(2-氨基-4-羥基哌啶并[3，2-d]嘧啶-6-甲氨基)-苯甲酰]-L-谷氨酸二乙酯，溶于1.20?mL無水DMF，加入3?μL氯碘甲烷，避光攪拌3?d，TLC檢測（氯仿：甲醇=7：1），如仍有大量原料，補加3?μL氯碘甲烷，再反應3?d，TLC檢測后原料消失；采用5%NaHCO₃溶液中和至中性，二氯甲烷（3×10?mL）萃取，無水NaSO₄干燥二氯甲烷層，過濾，濃縮，制備薄層，分離得到化合物N⁵，N¹⁰-亞甲基-8-去氮雜四氫葉酸二乙酯20?mg，收率19.4%，mp：>300?℃。