[發明專利]一種3-羥基氧化吲哚衍生物的制備方法

無效

• 申請號: 201210546796.1
• 申請日: 2012-12-14
• 公開（公告）號: CN103864668A
• 公開（公告）日: 2014-06-18
• 發明（設計）人: 胡文浩;史滔達;荊常城
• 申請（專利權）人: 華東師范大學
• 主分類號: C07D209/38
• 分類號: C07D209/38
• 代理公司: 上海麥其知識產權代理事務所(普通合伙) 31257
• 代理人: 董紅曼

技術領域

本發明屬于醫藥化工合成技術領域，具體涉及一種3-羥基氧化吲哚衍生物的制備方法，為合成抗癌藥物分子TMC-95提供新的潛在途徑。?

背景技術

3-羥基氧化吲哚衍生物是一類非常重要的結構單元，廣泛存在于具有生物活性的化合物中(如以下結構式所示)，例如，生物堿Convolutamydine?A-E(Tetrahedron1995，51，5523)，3′-Hydroxygluoisatisin(Tetrahedron?Lett.2001，42，9015)和抗癌藥物TMC-95A-D(PNAS，2004，101，11949)分子中都含有3-羥基氧化吲哚衍生物骨架。?

2000年，Kohno及其同事首次分離提取TMC-95A-D，TMC-95A-D是一種高效的蛋白酶抑制劑，具有抑制癌細胞增長的生物活性(J.Org.Chem.2000?65，990)。自其分離提取工作被報道后，其全合成研究也不斷被報道(Angew.Chem.Int.Ed.2002，41，512；Angew.Chem.Int.Ed.2001，40，1967；Angew.Chem.Int.Ed.2003?42，2654；Org.Lett.2001，3，2863)。發展3-羥基氧化吲哚合成方法是有機合成工作者們的廣泛關注的一個熱點。近年來，相關的文獻報道明顯增?多。在已報道的方法學中，利用靛紅和含活潑α-H的酮或醛發生Aldol反應，是最簡單最直接的方法(Green?Chem.2009，11，1465；Chem.Eur.J.2009，15，6790；Chem.Asian?J.2009，4，1664；Tetrahedron?2010，66，1441)。最近，靛紅和丙烯醛的不對稱催化的M-BH反應可以高對映選擇性地得到3-羥基氧化吲哚衍生物(J.Am.Soc.Chem.2010，132，15176)。銠催化的芳基硼酸和靛紅的加成反應可以得到3-芳基取代的羥基氧化吲哚衍生物，該方法產率高，但對映選擇性一般(Org.Lett.，2006，8，13)。吲哚和靛紅的加成反應，也可以用來構建3-羥基氧化吲哚衍生物骨架(Angew.Chem.Int.Ed.2010，49，744)。但是，以上方法存在以下缺點：一、使用有機溶劑作為反應媒介，毒性大；二、原料成本高，三、反應周期長；四、產物純化過程復雜等。這些缺點都不利于該方法的工業化應用。?

發明內容

本發明克服現有技術的上述缺陷，公開一種原料價廉易得，制備路線短，操作簡單，易于工業化的3-羥基氧化吲哚衍生物的生產方法。相比于已報道的合成方法，本方法在反應溶劑、催化劑以及后處理等方面更好地體現綠色化學的特點。?

為了實現上述目的，本發明采用金屬催化的重氮酯、水和靛紅的三組分反應獲得目標物3-羥基氧化吲哚衍生物。本發明公開的一種如式(1)所示的3-羥基氧化吲哚衍生物的制備方法，以靛紅、水和重氮為原料，一步催化制備得到所述3-羥基氧化吲哚衍生物：?

式(1)?

式(1)中，R₁為甲基、硝基、溴、氟；R₂為溴；R₃為氫或烷基；?

包括以下步驟：?

步驟(1)：按重氮∶靛紅∶催化劑摩爾比＝1∶1∶0.0001-10∶1∶10，稱取原料，并加入水；其中，水∶重氮摩爾比不少于0.1；?

步驟(2)：將所述靛紅和所述催化劑溶解于溶劑中，制成靛紅和催化劑的混合溶液；將所述重氮溶解于溶劑中，制成重氮溶液；?

步驟(3)：將所述重氮溶液通過蠕動泵注入所述靛紅和催化劑的混合溶液；常溫攪拌1-2小時，旋蒸去除溶劑，粗產物經重結晶得到3-羥基氧化吲哚衍生物純品。?

本發明中，所述溶劑是水、二氯甲烷、四氫呋喃、1，2-二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯、乙腈、乙醚或正己烷。優先地使用水作為溶劑。?

本發明中，所述催化劑是氯化釕、氯化鐵、氯化鈀、醋酸銠、硫酸銅等催化重氮分解的路易斯酸。?

本發明中，所述靛紅是取代或非取代的靛紅。?

本發明中，所述靛紅在4、5、6位被取代。?

本發明中，所述重氮為重氮衍生物，所述重氮是重氮乙酸乙酯、烷基取代的重氮乙酸乙酯、重氮丙酸乙酯、重氮苯乙酸甲酯。?