[發(fā)明專(zhuān)利]一種(2S)2-氨基-3-甲基-3-亞磺基丁酸制備及結(jié)晶方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210545177.0
• 申請(qǐng)日: 2012-12-17
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102993064A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-03-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 柴建華;劉亞林;許蓓珍
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 江西富祥藥業(yè)股份有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07C313/04
• 分類(lèi)號(hào): C07C313/04
• 代理公司: 浙江杭州金通專(zhuān)利事務(wù)所有限公司 33100
• 代理人: 劉曉春

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種(2S)2-氨基-3-甲基-3-亞磺基丁酸(舒巴坦青霉胺)的制備及結(jié)晶方法。

背景技術(shù)

(2S)2-氨基-3-甲基-3-亞磺基丁酸(舒巴坦青霉胺)的結(jié)構(gòu)式為

舒巴坦鈉為半合成β-內(nèi)酰胺抑制劑，對(duì)金黃色葡萄球菌和多數(shù)革蘭陰性菌所產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶有很強(qiáng)的不可逆的競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用。因此越來(lái)越多地與青霉素類(lèi)或頭抱菌素類(lèi)藥物聯(lián)用，具有很好的抗菌協(xié)同作用。為控制其產(chǎn)品質(zhì)量，中國(guó)藥典（CP）2010版、美國(guó)藥典（USP）34版、日本藥典（JP）16版、歐洲藥典（EP）7.0版、歐洲藥典（BP）2011版均收載了其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

在對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的考察過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，目前各生產(chǎn)廠家的產(chǎn)品均有一共同雜質(zhì)，即舒巴坦在強(qiáng)酸強(qiáng)堿條件下的最終降解產(chǎn)物—(2S)2-氨基-3-甲基-3-亞磺基丁酸(舒巴坦青霉胺)，個(gè)別產(chǎn)品中該雜質(zhì)含量較高，因此有必要對(duì)該雜質(zhì)的量進(jìn)行控制。而僅有中國(guó)藥典收載了(2S)2-氨基-3-甲基-3-亞磺基丁酸(舒巴坦青霉胺)的制備方法，但操作較繁瑣，且制備出的(2S)2-氨基-3-甲基-3-亞磺基丁酸(舒巴坦青霉胺)純度較低，嚴(yán)重影響了對(duì)舒巴坦鈉有關(guān)雜質(zhì)的研究和檢測(cè)。

文獻(xiàn)中報(bào)道的(2S)2-氨基-3-甲基-3-亞磺基丁酸(舒巴坦青霉胺)的制備方法大致有以下2種：

1）、Chemical?&?Pharmaceutical?Bulletin，33(5)，2035-43;1985的合成路線：

該合成路線以舒巴坦鈉為起始原料，在硼酸鈉水溶液中65℃反應(yīng)90min，而后將水蒸干，干燥殘留物，在用甲醇提取，濃縮，濃縮液過(guò)柱分離得舒巴坦青霉胺。該方法反應(yīng)溫度較高，以水作為反應(yīng)溶劑，但反應(yīng)結(jié)束之后需進(jìn)行高能耗低效率的蒸水處理，而后又要將溶劑換成毒性較高的甲醇進(jìn)行提取，而且反應(yīng)副產(chǎn)物多，最后甚至需要采用操作繁瑣的過(guò)柱進(jìn)行產(chǎn)物分離。

2）、中國(guó)藥典2010版，1041-1042頁(yè)，舒巴坦鈉條目：

該合成路線也是以舒巴坦鈉為起始原料，取本品(舒巴坦鈉)20.0mg，，置50ml量瓶中，加水2ml及0.1mol/L氫氧化鈉溶液0.5ml使溶解，室溫放置10分鐘。該方法雖是藥典上的制備方法，但必須現(xiàn)配現(xiàn)用，并未提供有效的結(jié)晶方法，產(chǎn)物不穩(wěn)定，不宜長(zhǎng)期保存，且副產(chǎn)物較多，導(dǎo)致產(chǎn)物純度較低，一般只有60%左右，且不易提純，嚴(yán)重影響了對(duì)舒巴坦鈉有關(guān)雜質(zhì)檢測(cè)的準(zhǔn)確性和進(jìn)度。

(2S)2-氨基-3-甲基-3-亞磺基丁酸(舒巴坦青霉胺)作為舒巴坦的主要雜質(zhì)，在檢驗(yàn)中被重點(diǎn)控制，且國(guó)內(nèi)現(xiàn)在極少有標(biāo)準(zhǔn)品可購(gòu)買(mǎi)，在定量分析時(shí)沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)品用以對(duì)照，這給產(chǎn)品質(zhì)量研究和方法驗(yàn)證帶來(lái)了很大的困難。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是克服現(xiàn)有合成及分離技術(shù)存在的副產(chǎn)物多、純度低、操作繁瑣、產(chǎn)品不易分離、不穩(wěn)定、不宜長(zhǎng)期保存等問(wèn)題，提供了一種新的(2S)2-氨基-3-甲基-3-亞磺基丁酸制備及結(jié)晶方法。為此，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

它包括以下步驟：以舒巴坦酸或舒巴坦鹽為起始原料，在有機(jī)溶劑中加入堿，反應(yīng)完全后直接過(guò)濾分離，再進(jìn)行干燥，得(2S)2-氨基-3-甲基-3-亞磺基丁酸。

以有機(jī)溶劑采用乙醇為例，本發(fā)明的反應(yīng)方程式為：

或者：

R=Na、K、Ca、Mg、NH₄

在采用上述技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，本發(fā)明還可采用以下進(jìn)一步的技術(shù)方案：

舒巴坦鹽為舒巴坦鈉鹽、舒巴坦鉀鹽、舒巴坦銨鹽、舒巴坦鈣鹽、舒巴坦鎂鹽中的一種或任意多種的混合物為起始原料。

所述有機(jī)溶劑為乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、DMF、DMAC、DMSO中的一種或任意多種的混合物。

所述堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、二乙胺、乙二胺、N，N-二異丙基乙胺中的一種或任意多種的混合物。

舒巴坦酸或舒巴坦鹽與溶劑的比例（W/V）為1:5~1:30。

舒巴坦酸或舒巴坦鹽與堿的摩爾比為1:1~1:10，反應(yīng)溫度為5-50℃，反應(yīng)時(shí)間0.5-10h，反應(yīng)結(jié)束后結(jié)晶溫度為-10-10℃，結(jié)晶時(shí)間為0.1-10h。

由于采用本發(fā)明的技術(shù)方案，本發(fā)明與背景技術(shù)的工藝相比，具有以下優(yōu)點(diǎn):

1）、產(chǎn)品收率高，在85%以上；

2）、產(chǎn)品純度高，在95%以上；

3）、溶劑安全環(huán)保；