[發明專利]一種用溶媒法制備哌拉西林鈉的工藝

無效

• 申請號: 201210543895.4
• 申請日: 2012-12-14
• 公開（公告）號: CN102977119A
• 公開（公告）日: 2013-03-20
• 發明（設計）人: 柴建華;劉亞林;許蓓珍
• 申請（專利權）人: 江西富祥藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D499/68
• 分類號: C07D499/68;C07D499/16
• 代理公司: 浙江杭州金通專利事務所有限公司 33100
• 代理人: 劉曉春

技術領域

本發明涉及哌拉西林鈉的制備方法。

背景技術：

哌拉西林鈉（Piperacilin?sodium）化學名為（2S，5R，6R）-6-[2-（2R）-4-（4-乙基礎工業.3-雙氧化-1-1哌嗉基）甲酰胺基-2-苯乙酰胺基]青霉烷酸鈉，由日本富山化學工業株式會社開發，臨床適用于敏感腸桿菌科細菌，銅綠假單胞菌，不支桿菌屬所致的敗白癥，上尿路及復雜性尿路感染，呼吸道感染，膽道感染，腹腔感染，盆腔感染以及皮膚和軟組織感染等，哌拉西林鈉/舒巴坦鈉聯用，及哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉聯用有較好的穩定性，對臨床常見產酶菌顯示出了較強的抗菌活性擴大了抗菌譜，在國內外市場應用廣闊。國內工業生產中普遍采用的凍干法，但操作復雜且設備昂貴，而文獻報道的溶媒法制得的哌拉西林鈉，水分均不能達到CP2010中水分≤2.0%的標準。。

CP2010記載“哌拉西林鈉極易吸濕”，發明人做了相關的吸濕性實驗證明了哌拉西林鈉的這一特性，數據如下：

檢測環境：溫度=25℃，濕度=45%，滴定度=3.8333mg/ml；

樣品放置環境：濕度=75%的容器內。

實驗數據見下表：

放置時間(小時)水分(%)02.060.54.981.07.553.011.416.012.36

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種用溶媒法制備哌拉西林鈉的工藝，既可以避免使用操作復雜，設備昂貴的凍干法，又能夠符合中國藥典(CP2010)的標準。為此，本發明采用以下技術方案，它包括以下步驟：將甲醇鈉溶于無水有機溶劑中；將哌拉西林溶于無水丙酮并在惰性氣體保護下降溫到0～5℃，滴加甲醇鈉溶液，控制溫度0～5℃，滴加結束，在攪拌下自然回溫到12～18℃，保溫至反應結束；采用惰性氣體對反應后的產物壓濾，濾餅于60～70℃下減壓干燥，用惰性氣體排空后出料，制得符合中國藥典(CP2010)的哌拉西林鈉。以下為上述化學反應的反應方程式：

在采用上述技術方案的基礎上，本發明還可采用以下進一步的技術方案：

有機溶劑為無水乙醇，后處理使用氮氣壓濾。

有機溶劑為無水乙醇，無水甲醇，無水乙腈，無水異丙醇。

反應過程中用保護的惰性氣體為：氮氣、氦氣、氬氣。

由于采用本發明的技術方案，本發明能制備出符合中國藥典(CP2010)的哌拉西林鈉，該制備方法操作更簡易，設備要求更低，且還具有高純度、高收率、高含量、低殘留的特點。

附圖說明

圖1為本發明實施例2的哌拉西林鈉的高效液相純度圖譜，跟中國藥品生物制品檢定所的標準品對照后含量為90.2%。其中A峰為氨芐西林；B峰為雜質A；C峰為哌拉西林鈉。

具體實施方式

實施例1：

將甲醇鈉3.2g溶于無水乙醇80ml；將哌拉西林30g溶于無水丙酮1080ml，氦氣保護下降溫到0~5℃，滴加上述甲醇鈉溶液，控溫0~5℃，滴加時間為2h左右，滴加結束，保溫10h，攪拌自然回溫到15℃，氦氣壓濾，濾餅于65℃減壓干燥12h，用氦氣排空后出料，制得符合中國藥典(CP2010)的哌拉西林鈉22.0g。以下為對制得的產物的檢測結果：