[發明專利]7-羥基異黃酮的晶C型、其制法和其藥物組合物與用途

有效

• 申請號: 201210543669.6
• 申請日: 2008-05-28
• 公開（公告）號: CN103012349A
• 公開（公告）日: 2013-04-03
• 發明（設計）人: 呂揚;杜冠華;欒江偉;常穎;應劍;孫嵐;趙艷
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院藥物研究所
• 主分類號: C07D311/36
• 分類號: C07D311/36;A61K31/352;A61P9/00;A61P19/10;A61P29/00;A61P3/00
• 代理公司: 北京三高永信知識產權代理有限責任公司 11138
• 代理人: 何文彬

技術領域

本發明涉及發現了7-羥基異黃酮在固體狀態下存在有晶A型、晶B型、晶C型、晶D型、晶E型五種形式；涉及發明了五種晶型樣品的制備方法。

本發明涉及使用7-羥基異黃酮不同晶型物質作為藥物活性成分制備開發出的各種制劑及藥物組合物在防治心腦血管疾病、骨質疏松癥、炎癥、代謝性疾病及其他疾病中發揮的優勢臨床治療作用。發現了晶型會影響7-羥基異黃酮固體藥物有效成分在生物體內的吸收速度、增強或減少生物體內血藥濃度從而影響藥物在臨床中的治療作用。

背景技術

7-羥基異黃酮，系統化學命名為7-hydroxy-3-phenyl-4H-4-chromenone；分子結構圖如下

一篇發表在化工中間體2007年第6期第10頁關于“抗骨質疏松新藥中間體7-羥基異黃酮的合成”文章[1]，記載了運用正交實驗法優化了合成7-羥基異黃酮的反應條件，在最佳的反應條件下7-羥基異黃酮的粗品平均收率達95％以上，并對成品的精制工藝進行了改進，用異丙醇重結晶，使之更適合于工業化生產，在優化的條件下精品的總收率達85％，純度大于99％。

發明內容

本發明發現了7-羥基異黃酮的五種晶型固體物質存在狀態，其制備方法，含有7-羥基異黃酮晶型固體物質的藥物組合物，以及7-羥基異黃酮的五種晶型固體物質在制藥中的應用。

本發明從7-羥基異黃酮化合物的固體存在狀態研究入手，通過晶型篩選技術，在藥物有效成分的原料層面上尋找、發現固體物質存在種類與狀態特征，將晶型研究與藥效學研究相結合，為尋找、發現、開發具有最佳臨床療效的7-羥基異黃酮晶型固體藥物提供基礎科學研究數據。

本發明涉及發現了7-羥基異黃酮化合物在固體狀態下具有晶A型、晶B型、晶C型、晶D型、晶E型五種存在形式，其中晶A型、晶B型、晶C型為三種穩態型，晶D型與晶E型為亞穩態型（即在一定時間和環境條件下向著晶A型轉變）；發明了五種晶型樣品的制備方法；發現了利用7-羥基異黃酮的不同晶型物質作為活性成分制備開發出的各種制劑及藥物組合物，在防治心腦血管疾病、骨質疏松癥、炎癥、代謝性疾病及其他疾病中發揮的優勢臨床治療作用；發現晶型會影響該固體藥物有效成分在生物體內的吸收速度、增強或減少生物體內血藥濃度從而影響藥物在臨床中的治療作用。

本發明目的之一：提供不含結晶水或其它有機結晶溶劑的7-羥基異黃酮晶A型、晶B型、晶C型的三種固體物質穩態型存在狀態和描述方式。

本發明目的之二：提供含有結晶水或其它有機結晶溶劑的7-羥基異黃酮的晶D型、晶E型的兩種固體物質亞穩態型存在狀態和描述方式。

本發明目的之三：提供7-羥基異黃酮的晶A型、晶B型、晶C型、晶D型、晶E型等五種固體物質樣品的制備方法。

本發明目的之四：提供利用7-羥基異黃酮單一晶型固體物質作為藥物活性成分原料開發制備出的藥物組合物在防治心腦血管疾病、骨質疏松癥、炎癥、代謝性疾病及其他疾病中發揮的優勢臨床治療作用。

本發明目的之五：提供利用7-羥基異黃酮的晶A型、晶B型、晶C型成分中的任意兩種或三種成分按任意比例進行組合制成的7-羥基異黃酮混合晶型固體物質作為藥物活性成分原料開發制備出的藥物組合物在防治心腦血管疾病、骨質疏松癥、炎癥、代謝性疾病及其他疾病中發揮的優勢臨床治療作用。

本發明目的之六：提供利用7-羥基異黃酮不同晶型固體物質作為藥物活性成分原料的每日人體用藥劑量范圍。

本發明目的之七：提供利用7-羥基異黃酮不同晶型固體物質作為藥物活性成分原料制備開發出供臨床使用的各種片劑、膠囊、丸劑、針劑、緩釋或控釋各種藥物制劑及藥物組合物。

本發明目的之八：提供了7-羥基異黃酮三種不同晶型固體物質在生物體內存在有吸收和血藥濃度差異數據，其中晶A型的最大吸收率是晶B型的6倍以上，表明7-羥基異黃酮的晶A型更易于通過胃腸道吸收而發揮較好的臨床治療作用。

本發明目的之九：提供利用7-羥基異黃酮晶型固體物質作為藥物活性成分的口服給藥途徑，生物學實驗證明7-羥基異黃酮不同晶型物質均可以通過胃腸道吸收、但吸收率間存在的差異表明7-羥基異黃酮不同晶型物質作為藥物活性成分時可以通過改變口服用藥劑量而發揮更好的臨床治療作用。

技術特征

1.7-羥基異黃酮的晶A型固體樣品形態特征：