[發明專利]一種鹽酸氨溴索的制備方法

無效

• 申請號: 201210543258.7
• 申請日: 2012-12-16
• 公開（公告）號: CN103012167A
• 公開（公告）日: 2013-04-03
• 發明（設計）人: 張延峰;楊紅偉;牛勁
• 申請（專利權）人: 石藥集團中諾藥業（石家莊）有限公司
• 主分類號: C07C215/44
• 分類號: C07C215/44;C07C213/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種鹽酸氨溴索的制備方法，按如下反應路線進行操作，????????????????????????????????????????????????，????其中，Ⅲ為縮合反應的產物希夫堿，Ⅱ為還原反應的產物氨溴索堿，Ⅰ為氨溴索堿成鹽后得到的產物鹽酸氨溴索，其特征在于，反應過程在一種溶劑體系中進行，且中間體Ⅲ和Ⅱ不分離。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述反應過程的溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、丙酮、乙腈、乙二醇中的一種或多種。

3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述反應過程的操作步驟為：

a．縮合：2-氨基-3,5-二溴苯甲醛與反式-4-氨基環己醇在溶劑中攪拌，控溫反應，得希夫堿溶液；

b．還原：將步驟a得到的希夫堿溶液控溫，攪拌條件下加入硼氫化鈉或氫化鋁鋰，控溫反應，得氨溴索堿溶液；

c．成鹽：將步驟b得到的氨溴索堿溶液降溫，攪拌條件下用鹽酸溶液調節pH值，控溫反應，過濾，洗滌，干燥，得鹽酸氨溴索。

4.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述步驟a中2-氨基-3,5-二溴苯甲醛與反式-4-氨基環己醇的摩爾比為1:1-2，優選1:1.2；反應溫度為40℃-溶劑沸點溫度，優選60℃-65℃；反應時間為3-8h。

5.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述步驟b中加入的硼氫化鈉或氫化鋁鋰的摩爾量為步驟a中的2-氨基-3,5-二溴苯甲醛1.1-1.5倍，優選1.2倍；反應溫度為0℃-40℃，優選20℃-30℃；反應時間為6h。

6.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述步驟c中氨溴索堿溶液降溫至10℃-20℃；調節pH值為1-4，優選為2-3。

7.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述步驟c中反應溫度為0℃-20℃，優選0℃-5℃；反應時間為2-6h。

8.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述反應過程的操作步驟為：

a．縮合：2-氨基-3,5-二溴苯甲醛與反式-4-氨基環己醇在溶劑中攪拌，控溫反應，得希夫堿溶液；

b．還原：將步驟a得到的希夫堿溶液控溫，攪拌條件下加入硼氫化鈉或氫化鋁鋰，控溫反應，得氨溴索堿溶液；

c．成鹽：將步驟b得到的氨溴索堿溶液降溫，攪拌條件下用鹽酸溶液調節pH值，控溫反應，過濾，洗滌，干燥，得鹽酸氨溴索粗品；

d．精制：向步驟c得到的鹽酸氨溴索粗品中加入溶劑，加熱、攪拌，活性炭脫色，控溫析晶，過濾，洗滌，干燥，即得鹽酸氨溴索成品。

9.根據權利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述步驟d中溶劑為甲醇與其它溶劑的混合溶劑，所述其它溶劑選自水、丙醇、異丙醇、丁醇、乙二醇、丙酮、乙腈、乙二醇、二氯甲烷、氯仿、石油醚、異丙醚中的一種或多種，優選水；甲醇與其它溶劑的體積比為1:1-19，優選1:1。

10.根據權利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述步驟d中析晶溫度為-5℃~10℃，優選0℃~5℃；析晶時間為4-10h，優選8h。