[發明專利]一種鹽酸氨溴索的制備方法

無效

• 申請號: 201210543258.7
• 申請日: 2012-12-16
• 公開（公告）號: CN103012167A
• 公開（公告）日: 2013-04-03
• 發明（設計）人: 張延峰;楊紅偉;牛勁
• 申請（專利權）人: 石藥集團中諾藥業（石家莊）有限公司
• 主分類號: C07C215/44
• 分類號: C07C215/44;C07C213/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種鹽酸氨溴索的制備方法，具體是指一種采用一鍋法制備鹽酸氨溴索的工藝。

背景技術

鹽酸氨溴索，化學名稱為：反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴芐基)氨基]-環己醇鹽酸鹽，化學結構式為：

。

鹽酸氨溴索是由德國勃林格殷格翰公司研發的黏液溶解劑，用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的各種急慢性呼吸道疾病的祛痰治療，其具有療效確切、毒性低等優點。鹽酸氨溴索能作用于分泌細胞，調節漿液與黏液的分泌，使漿液分泌增加，黏液溶解稀釋，并能加強纖毛的擺動，增加黏液運輸系統的清除能力，使痰液易于排出。

鹽酸氨溴索亦是一種呼吸系統保護劑，具有抗氧化、抑制炎癥介質釋放、松弛氣道平滑肌、促進肺表面活性物質的合成和分泌等作用。鹽酸氨溴索還能增加抗生素在氣道中的藥物濃度，從而提高抗生素的療效。

袁春虎發表的《鹽酸氨溴索工藝革新》中公開了一種鹽酸氨溴索的合成路線，以2-氨基-3,5-二溴苯甲醛為起始原料，經過兩步反應制得鹽酸氨溴索，具體過程為

。該方法第一步縮合反應得到的產物反-4-[(2-氨-3,5-二溴苯亞甲基)氨基]環己醇需單獨分離，但其性質不穩定，容易發生水解，不易儲存，即便精制后質量也難以保證，并且該步反應時間為10-15小時，用時較長；該方法第二步通入氯化氫氣體成鹽，在實際生產中不易操作。因此該方法不適合工業化生產應用。

余茜等人發表的《鹽酸氨溴索的合成》一文中公開了一種鹽酸氨溴索的合成方法，其中3,5-二溴-2-氨基苯甲醛與反式-4-氨基環己醇縮合，縮合產物用四氯乙烯精制，得到反-4-[(2-氨-3,5-二溴苯亞甲基)氨基]環己醇（希夫堿），將其溶于無水甲醇后加入硼氫化鈉還原，然后經萃取等后處理得氨溴索粗品，與濃鹽酸反應制得鹽酸氨溴索粗品，再經水精制得到鹽酸氨溴索成品。反應路線為：。該方法反應路線與袁春虎等人所公開的路線相同，中間體反-4-[(2-氨-3,5-二溴苯亞甲基)氨基]環己醇也需單獨分離。另外，該方法中用到二氯甲烷、四氯乙烯等多種溶劑，勢必會對環境造成一定程度的污染。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種鹽酸氨溴索的制備方法，該方法反應過程采用“一鍋法”進行，反應時間短，中間體無需分離，操作簡便，同時大大減少了溶劑的使用種類和使用量，降低了對環境的污染。

本發明所要解決的技術問題是通過以下技術方案解決的。

一種鹽酸氨溴索的制備方法，按如下反應路線進行操作，，????其中，Ⅲ為縮合反應的產物希夫堿，Ⅱ為還原反應的產物氨溴索堿，Ⅰ為氨溴索堿成鹽后得到的產物鹽酸氨溴索，該反應過程采用一鍋法進行，中間體Ⅲ和Ⅱ不分離，反應過程不更換溶劑。

上述制備方法，所述反應過程的溶劑選自能夠使2-氨基-3,5-二溴苯甲醛和反式-4-氨基環己醇及其產物希夫堿均勻化的醇、酮、腈，具體選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、丙酮、乙腈、乙二醇中的一種或多種，優選甲醇、乙醇。整個反應過程不更換溶劑。

上述鹽酸氨溴索的制備方法，所述反應過程的操作步驟為：

a．縮合：2-氨基-3,5-二溴苯甲醛與反式-4-氨基環己醇在溶劑中攪拌，控溫反應，得希夫堿溶液；

b．還原：將步驟a得到的希夫堿溶液控溫，攪拌條件下加入硼氫化鈉或氫化鋁鋰，控溫反應，得氨溴索堿溶液；

c．成鹽：將步驟b得到的氨溴索堿溶液降溫，攪拌條件下用鹽酸溶液調節pH值，控溫反應，過濾，洗滌，干燥，得鹽酸氨溴索。

上述制備方法，步驟a中2-氨基-3,5-二溴苯甲醛與反式-4-氨基環己醇的摩爾比為1:1-2，優選1:1.2；反應溫度為40℃-溶劑沸點溫度，優選60℃-65℃；反應時間為3-8h。

上述制備方法，步驟b中加入的硼氫化鈉或氫化鋁鋰的摩爾量為步驟a中的2-氨基-3,5-二溴苯甲醛1.1-1.5倍，優選1.2倍；反應溫度為0℃-40℃，優選20℃-30℃；反應時間為6h。此處溫度優選20℃-30℃可使反應溫度而快速的進行，溫度低反應較慢，反應不完全，溫度高反應劇烈，會產生較多的雜質。

上述制備方法，步驟c中氨溴索堿溶液降溫至10℃-20℃。

上述制備方法，步驟c中調節pH值為1-4，優選2-3。pH值為2-3時，所得產品為白色且收率較高，pH值太低產品顏色偏黃，pH值太高產品收率偏低。