[發明專利]高三尖杉酯堿側鏈酸、其類似物的全合成方法無效

申請號：	201210541494.5	申請日：	2012-12-14
公開（公告）號：	CN102976924A	公開（公告）日：	2013-03-20
發明（設計）人：	孫默然;楊華;周航;高凱歌;曹其偉	申請（專利權）人：	鄭州大學
主分類號：	C07C59/105	分類號：	C07C59/105;C07C51/31
代理公司：	鄭州聯科專利事務所(普通合伙) 41104	代理人：	時立新
地址：	450001 河南***	國省代碼：	河南;41
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摘要：
搜索關鍵詞：	高三尖杉酯堿側鏈酸類似物合成方法
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【說明書】：

技術領域

本發明涉及高三尖杉酯堿側鏈酸、其類似物的不對稱全合成方法，屬藥物化學領域。

背景技術

三尖杉(?Cephalotaxus?fortunei?)隸屬于裸子植物三尖杉科，為常綠喬木，產于南亞次大陸至亞洲東部，在我國的分布最為集中，有7個種類和3個變種。1970年，Paudler和Powell等(Tetrahedron?Lett?1970,47,815；Tetrahedron?1972,28,1995)從三尖杉屬植物中分離鑒定出多種生物堿類物質，藥理實驗表明，多種具有抗腫瘤活性,其中的4種酯堿活性顯著：高三尖杉酯堿（Homoharringtonine,HHT）,三尖杉酯堿（Harringtonine,HT）,脫氧三尖杉酯堿（Deoxyharringtonine,DHT）和高脫氧三尖杉酯堿（homodeoxyharringtonine,?HDHT）。高三尖杉酯堿于1990年載入我國藥典，用于臨床治療急性非淋巴細胞白血病和慢性淋巴瘤等各種血液病，并一直臨床應用至今（中國藥典1990年版二部，1990,588；中國藥典2005年版二部，2005,629）。在美國，HHT已經在治療慢性骨髓性白血病方面進入臨床Ⅲ期(Cancer?2001,92,?1591-1605;?Cancer?2002,?94,?2024)。

目前，應用于臨床的高三尖杉酯堿（HHT）的來源還是主要依賴于從三尖杉植物中提取，而它在植物體內的含量甚微。由于三尖杉現存自然資源稀少,加之三尖杉為雌雄異株,結實量少,?因此天然更新極為困難。對原生植物的過度砍伐利用，曾一度造成環境破壞和資源枯竭，篦子三尖杉和海南粗榧已被國家列為二級保護植物。在三尖杉植物提取物中，三尖杉堿的含量最高，約占總堿的50%，藥理實驗表明它沒有任何活性(The?Alkaloids,1984,23,157)，但是它和一系列的側鏈酸成酯后具有顯著的生理活性。因此，由提取的三尖杉堿通過半合成的方法得到大量HHT，無疑可以變廢為寶，提高資源的綜合利用率。

三尖杉酯堿的半合成首先要進行側鏈酸的合成，國內外的研究小組對此進行了大量工作，合成高三尖杉酯堿手性側鏈的關鍵步驟是構筑2′位手性季碳,?進行反合成分析有四個可供選擇的切斷位置，由此產生了不同的原料和手性源（見如下路線）。

如從a處切斷，可引入手性輔基R₁^*和R₂^*，通過碳負離子對酮酸加成，誘導產生2′位手性季碳（Tetrahedron?Lett.?2001,?42,?1911-1913）；從b處切斷，可以D-(+)-蘋果酸為手性源和起始原料，通過手性傳遞，合成2′位手性季碳（Eur.?J.Org.Chem.?2005,?14,?2965-2972;?Chem.?A?Eur.?J.?2008,?14,?4293-4306）；如從c處切斷，以非手性的檸檬酸為原料，先合成消旋的縮醛保護的檸檬酸單酯衍生物，經化學拆分得到R型異構體，再通過手性傳遞構筑2′位手性季碳(Chem.?Comm.?2006,30,?3243-3245)；如從d處切斷，可直接通過烷基銅鋰對手性環氧羧酸開環的方法得到2′位手性季碳(Eur.?J.Org.Chem.?2003,?2488-2497))。