[發(fā)明專利]高三尖杉酯堿側(cè)鏈酸、其類似物的全合成方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210541494.5
• 申請(qǐng)日: 2012-12-14
• 公開（公告）號(hào): CN102976924A
• 公開（公告）日: 2013-03-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫默然;楊華;周航;高凱歌;曹其偉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 鄭州大學(xué)
• 主分類號(hào): C07C59/105
• 分類號(hào): C07C59/105;C07C51/31
• 代理公司: 鄭州聯(lián)科專利事務(wù)所(普通合伙) 41104
• 代理人: 時(shí)立新

1.一種高三尖杉酯堿類化合物側(cè)鏈酸、其類似物的全合成方法，其特征在于，它具有式1所示結(jié)構(gòu)：

其中R₁獨(dú)立地為H,?C_1~8?的烷基；R₂獨(dú)立地為H，C_1~20的烷基、苯基；n?是0~4的自然數(shù)；

通過如下步驟合成：以光學(xué)活性天然氨基酸5?為起始原料，首先進(jìn)行全保護(hù)形成二芐基雙酯6，之后發(fā)生選擇性格氏反應(yīng)得到內(nèi)酯7，內(nèi)酯7被還原成為二醇8，再經(jīng)氧化反應(yīng)得到半縮醛9，它與丁酸內(nèi)酯Witting?試劑10反應(yīng)得到三取代烯烴11，?化合物11經(jīng)mCPBA氧化、催化氫化反應(yīng)得到化合物13，再經(jīng)一步氧化得到通式1側(cè)鏈酸；

。

2.?按照權(quán)利要求1所述的側(cè)鏈酸、其類似物的全合成方法，其特征在于，優(yōu)選如下步驟、

條件：

步驟一：光學(xué)活性氨基酸5在質(zhì)子溶劑中0~100℃范圍內(nèi)，在二氯亞砜作用下轉(zhuǎn)變成羧酸二甲酯，粗產(chǎn)品不經(jīng)純化，在惰性溶劑和縛酸劑存在下，與芐溴反應(yīng)得到雙芐基二甲酯6；所說的質(zhì)子溶劑為甲醇、乙醇、叔丁醇或異丙醇；二氯亞砜與化合物5的摩爾比為2~6：1；所說的縛酸劑為碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺、吡啶和4-二甲氨基吡啶中的一種或多種；所說的惰性溶劑為乙腈、甲苯、四氫呋喃或乙酸乙酯；

步驟二：化合物6?在無水有機(jī)溶劑中，在-78℃~50℃的范圍內(nèi)，與格氏試劑反應(yīng)得到內(nèi)酯7，所得產(chǎn)物通過柱層析進(jìn)行純化；所說的無水有機(jī)溶劑為四氫呋喃或乙醚；所說的格氏試劑為甲基溴化鎂，甲基碘化鎂和甲基氯化鎂；

步驟三：內(nèi)酯化合物7在有機(jī)溶劑中-50℃~50℃范圍內(nèi)，在還原劑作用下還原為二醇8，所得產(chǎn)物經(jīng)萃取后濃縮，直接用于下一步反應(yīng)；所說的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、叔丁醇、四氫呋喃或甲醇、乙醇、叔丁醇分別與二氯甲烷的混合溶液；所說的還原劑為氫化鋰鋁、硼氫化鈉；

步驟四：二醇化合物8在有機(jī)溶劑中-50℃~50℃范圍內(nèi)，在氧化劑作用下轉(zhuǎn)變成半縮醛9，所得產(chǎn)物經(jīng)柱層析進(jìn)行純化；所說的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、DMSO和四氫呋喃中的一種或多種；所說的氧化劑是Swern氧化劑、Parkin-Doering氧化劑、IBX氧化劑或PCC氧化劑；

步驟五：半縮醛9在有機(jī)溶劑中50~150℃范圍內(nèi)，與Witting試劑10反應(yīng)得到化合物11，所得產(chǎn)物經(jīng)柱層析進(jìn)行純化；所說的有機(jī)溶劑為四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷或苯；?

步驟六：化合物11在有機(jī)溶劑中0~100℃范圍內(nèi)，在氧化劑作用下發(fā)生重排反應(yīng)，所得產(chǎn)物經(jīng)萃取濃縮后直接在催化劑作用下發(fā)生氫化反應(yīng)，所得產(chǎn)物經(jīng)柱層析進(jìn)行純化，得化合物13；所說的有機(jī)溶劑優(yōu)選為二氯甲烷；所說的氧化劑優(yōu)選為mCPBA；所用氧化劑的量為化合物11摩爾量的0.9~1.3倍；所說的催化劑為鈀碳；

步驟七：內(nèi)酯化合物13在有機(jī)溶劑中0~100℃范圍內(nèi)，在氧化劑作用下開環(huán)成二羧酸化合物1，所得產(chǎn)物經(jīng)重結(jié)晶進(jìn)行純化；所說的有機(jī)溶劑優(yōu)選為乙腈；所說的氧化體系優(yōu)選KMnO₄/NaOH、Jones?氧化劑、TEMPO/NaClO/NaClO₂或H₅IO₆/CrO₃；所用氧化劑的量為化合物13的摩爾量的1.5-5倍。