[發明專利]一種鹽酸阿芬太尼的晶型

有效

• 申請號: 201210539819.6
• 申請日: 2012-12-12
• 公開（公告）號: CN103044398A
• 公開（公告）日: 2013-04-17
• 發明（設計）人: 鄧鐵忠;王孟華;符義剛;汪淼;李莉娥;李杰;徐華斌
• 申請（專利權）人: 宜昌人福藥業有限責任公司
• 主分類號: C07D401/06
• 分類號: C07D401/06;A61K31/454;A61P29/00
• 代理公司: 成都高遠知識產權代理事務所(普通合伙) 51222
• 代理人: 全學榮;杜朗宇

技術領域

本發明涉及一種鹽酸阿芬太尼的新晶型。

背景技術

鹽酸阿芬太尼，為芬太尼類鎮痛藥，英文名：Alfentanil?Hydrochloride，化學名稱：N-[1-[2-(4-乙基-4,5-二氫-5-氧-1H-四唑-1-基)乙基]-4-(甲氧甲基)-4-哌啶基]-N-苯基丙酰胺鹽酸鹽一水合物結構化學式如下：

鹽酸阿芬太尼，為比利時楊森的專利產品，已經廣泛用于歐美地區，1983年首次上市于荷蘭；為靜脈注射用速效強麻醉性鎮痛藥，用于心血管外科如冠狀動脈搭橋術的靜脈全麻藥。它起效極快而作用的持續時間較短。注射后1分鐘鎮痛作用最大，其鎮痛作用和呼吸抑制作用的持續時間與劑量有關。

US?4167574首次報道了其合成，1979年美國專利US?4179569和1976年的文獻也相繼報道了該類化合物的合成方法。通常合成方法為分別從芐胺經過一系列的中間體得到N-(4-甲氧甲基-4-哌啶基)-N-苯基丙酰胺(A)，和異氰酸乙酯經過中間體得到的4-乙基-1-(2-溴乙基)-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮(B)，A和B反應完成阿芬太尼的合成，成鹽酸鹽則是采用有機溶劑中通入HCl氣體析晶完成。

發明人研究發現，現有鹽酸阿芬太尼在注射液用水中溶解速度較慢，若以粉針劑使用，則溶解樣品耗費時間較長；同時，市售某些鹽酸阿芬太尼產品吸水性較強，若原料貯藏過程中吸水過多，可能會對產品的穩定性帶來一定影響。

目前，還未見使用鹽酸阿芬太尼的晶型化合物來增加溶解性和降低吸水性的研究報道。

發明內容

本發明的目的在于提供一種溶解性更好、吸水更低的鹽酸阿芬太尼的新晶型。

本發明提供了鹽酸阿芬太尼——N-[1-[2-(4-乙基-4,5-二氫-5-氧-1H-四唑-1-基)乙基]-4-(甲氧甲基)-4-哌啶基]-N-苯基丙酰胺鹽酸鹽的晶型Ⅰ，該晶型為三斜晶系，空間群為P-1(也可以稱為），晶胞參數為α=81.808(4)°，β=89.921(4)°，γ=70.217(5)°，Z=2，晶胞體積為

進一步地，所述晶型Ⅰ的X-射線粉末衍射圖中，其2θ在6.5±0.1,9.9±0.1,11.5±0.1,12.8±0.1,13.5±0.1,14.3±0.1,16.5±0.1,17.4±0.1,18.0±0.1,18.8±0.1,19.2±0.1,21.7±0.1度處有特征峰。

更進一步地，所述晶型Ⅰ的X-射線粉末衍射圖中，其2θ還在22.2±0.1，22.7±0.1，23.0±0.1，25.6±0.1，27.0±0.1，28.3±0.1，32.2±0.1，34.7±0.1，38.5±0.1，38.9±0.1度處有特征峰。即，所述晶型Ⅰ的X-射線粉末衍射圖中，其2θ在6.5±0.1,9.9±0.1,11.5±0.1,12.8±0.1,13.5±0.1,14.3±0.1,16.5±0.1,17.4±0.1,18.0±0.1,18.8±0.1,19.2±0.1,21.7±0.1，22.2±0.1，22.7±0.1，23.0±0.1，25.6±0.1，27.0±0.1，28.3±0.1，32.2±0.1，34.7±0.1，38.5±0.1，38.9±0.1度處有特征峰。

優選地，所述晶型Ⅰ的X-射線粉末衍射圖如圖2所示。

進一步地，所述晶型Ⅰ的DSC分析中，在121.7℃±2℃有吸熱峰。

其中，所述晶型Ⅰ中含有一分子結晶水。

本發明提供了上述晶型Ⅰ的制備方法，它包括如下操作步驟：

取鹽酸阿芬太尼，加入到丙酮與C1-4醇類溶劑的混合溶劑中，重結晶，即得晶型Ⅰ；所述混合溶劑中，C1-4醇類溶劑與丙酮的體積用量比為1:（1-4）。

進一步地，所述混合溶劑中，C1-4醇類溶劑與丙酮的體積用量比為1：（2-3）；鹽酸阿芬太尼與混合溶劑的重量體積比為1：(10-14)。

更進一步地，所述混合溶劑中，C1-4醇類溶劑與丙酮的體積用量比為1：2；鹽酸阿芬太尼與混合溶劑的重量體積比為1：12。

進一步優選地，所述C1-4醇類溶劑為甲醇或乙醇。

其中，重結晶的具體方法為：在15-25℃下自然揮發至析出晶體。

本發明還提供了一種鎮痛藥物組合物，它是以上述的鹽酸阿芬太尼晶型Ⅰ為活性成分，加上藥學上常用的輔料制備而成的制劑。