[發(fā)明專利]一種3H-1,2-二硫環(huán)戊烯-3-硫酮類化合物的制備方法與應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210539389.8
• 申請(qǐng)日: 2012-12-13
• 公開（公告）號(hào): CN102993166A
• 公開（公告）日: 2013-03-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 敖桂珍;曹毅;宋恒;張英;王盼盼
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蘇州大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D339/04
• 分類號(hào): C07D339/04;C07D409/04;A61K31/385;A61P35/00
• 代理公司: 北京集佳知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227
• 代理人: 常亮

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體的說是涉及一種3H-1,2-二硫環(huán)戊烯-3-硫酮類化合物的制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)

腫瘤是機(jī)體在各種致癌因素作用下，局部組織的某一個(gè)細(xì)胞在基因水平上失去對(duì)其生長的正常調(diào)控，導(dǎo)致其克隆性異常增生而形成的異常病變。一般將腫瘤分為良性和惡性兩大類。其中惡性腫瘤又稱癌癥，是嚴(yán)重威脅人類健康的重要疾病。根據(jù)世界健康組織WHO的報(bào)道，全世界每年癌癥的新增病例為1千萬，死于癌癥的人數(shù)排在第二，僅次于死于心血管病的人數(shù)。我國衛(wèi)生部統(tǒng)計(jì)，近幾年中國每年新增惡性腫瘤病人200萬人，死亡130萬人，而且發(fā)病率呈逐年上升趨勢，已成為我國人口死亡的最主要原因之一。

在臨床上，治療腫瘤的手段主要是手術(shù)治療、放射療法和藥物治療。然而抗腫瘤化學(xué)藥物在殺滅癌細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)人體正常細(xì)胞也產(chǎn)生毒副作用，同時(shí)由于腫瘤多藥耐藥性日益嚴(yán)重，藥物治療效率逐漸降低，毒副作用更加明顯。因此，臨床上迫切需要療效好、毒副反應(yīng)低，特別是具有全新化學(xué)結(jié)構(gòu)和全新作用機(jī)制的抗腫瘤藥物。

奧替普拉（Oltipla）是從十字花科綠色植物中提取的3H-1,2-二硫環(huán)戊烯-3-硫酮類化合物，臨床用于治療埃及血吸蟲和曼氏血吸蟲。茴三硫也是一個(gè)3H-1,2-二硫環(huán)戊烯-3-硫酮類化合物，臨床用于膽囊炎、膽管炎、膽石癥、高膽固醇血癥以及急、慢性肝炎、初期肝硬化等。這兩個(gè)藥物對(duì)多種癌癥包括肝癌、胃癌、結(jié)腸癌、肺癌、胰腺癌等產(chǎn)生化學(xué)預(yù)防作用，比如通過誘導(dǎo)保護(hù)細(xì)胞的谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶來阻止一些致癌劑如黃曲霉素誘發(fā)癌癥的形成；與絲裂霉素合用，減少其細(xì)胞毒性，增強(qiáng)其抗腫瘤活性。奧替普拉、茴三硫等3H-1,2-二硫環(huán)戊烯-3-硫酮類化合物作為癌癥化學(xué)預(yù)防藥物已引起人們廣泛關(guān)注，因此大量制備3H-1,2-二硫環(huán)戊烯-3-硫酮類化合物具有廣闊的前景。

現(xiàn)有技術(shù)中，專利CN200910110858.2介紹了茴三硫制備的四種方法，其中兩種方法是以對(duì)甲氧基苯丙酮為原料，兩種方法是以茴香腦為原料。專利CN200910110858.2對(duì)上述四種方法進(jìn)行改進(jìn)，以對(duì)甲氧基苯甲酰乙酸甲酯、五硫化二磷、硫磺、六甲基二硅醚為原料，投料按摩爾比1：1~2：1~1.5：3~5反應(yīng)。然而，該制備方法在生成3H-1,2-二硫環(huán)戊烯-3-硫酮類化合物需經(jīng)過幾個(gè)中間體的過程，當(dāng)硫化反應(yīng)不完全停留在中間體時(shí)造成副產(chǎn)物較多且極性相似，較難后處理；五硫化二磷有劇毒，且遇水水解成磷酸和硫化氫故在空氣中有臭雞蛋味道，對(duì)環(huán)境造成污染；而且由于六甲基二硅醚遇高溫、明火和強(qiáng)氧化劑易引起燃燒，因而大量使用六甲基二硅醚為原料，使生產(chǎn)操作極不安全。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明目的提供一種硫化環(huán)合反應(yīng)完全、操作安全和對(duì)環(huán)境友好的3H-1,2-二硫環(huán)戊烯-3-硫酮類化合物的制備方法。

為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

一種式I所示3H-1,2-二硫環(huán)戊烯-3-硫酮類化合物的制備方法，為將式II所示化合物與硫磺、硫化劑、硫化促進(jìn)劑加入甲苯中，加熱回流反應(yīng)至完全，后處理即得；

其中，所述Ar選自4-氟苯基、2-噻吩基、4-甲基苯基、2,4-二氯-5-氟-苯基、3,4-亞甲二氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基、苯基、2-萘基、2-溴乙氧基苯基、3-溴丙氧基苯基、4-溴丁氧基苯基。

其中，作為優(yōu)選，所述式II所示化合物與硫磺、硫化劑、硫化促進(jìn)劑的摩爾比1：0.5~1.5：1~2：0.001~0.1。

本發(fā)明所述式II所示化合物通過商業(yè)渠道購買得到或者根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道的方法制備得到。

優(yōu)選的，所述硫化劑為勞森試劑。勞森試劑（Lawesson試劑、LR），也稱勞氏試劑，是常用于制取有機(jī)硫化合物的一個(gè)化學(xué)試劑，它是微黃色的固體粉末。

硫化促進(jìn)劑簡稱促進(jìn)劑，是指能促進(jìn)硫化作用的物質(zhì)。硫化促進(jìn)劑可縮短硫化時(shí)間，降低硫化溫度，減少硫化劑用量。本發(fā)明所述制備方法以硫化促進(jìn)劑代替六甲基二硅醚，硫化速度快、硫化程度高，提高了3H-1,2-二硫環(huán)戊烯-3-硫酮類化合物的產(chǎn)率，同時(shí)避免了六甲基二硅醚生產(chǎn)操作不安全的問題。

硫化促進(jìn)劑可分為無機(jī)硫化促進(jìn)劑與有機(jī)硫化促進(jìn)劑兩大類。優(yōu)選的，本發(fā)明所述硫化促進(jìn)劑為有機(jī)硫化促進(jìn)劑或有機(jī)硫化促進(jìn)劑與無機(jī)硫化促進(jìn)劑的混合。

其中，作為優(yōu)選，本發(fā)明所述制備方法所述無機(jī)硫化促進(jìn)劑為氧化鎂或氧化鋅。