[發(fā)明專利]一種單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210538702.6
• 申請(qǐng)日: 2012-12-13
• 公開（公告）號(hào): CN102988284A
• 公開（公告）日: 2013-03-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 袁淑杰;王麗娜;李金花;戶巧芬;戚亮;李超;劉恒;李鄭武;高晶;宋紫玉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 哈藥集團(tuán)技術(shù)中心
• 主分類號(hào): A61K9/08
• 分類號(hào): A61K9/08;A61K31/7032;A61K47/02;G01N30/02;A61P25/00;A61P25/16
• 代理公司: 北京華科聯(lián)合專利事務(wù)所 11130
• 代理人: 王為

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，特別涉及一種質(zhì)量穩(wěn)定、安全有效的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液及其制備方法。

背景技術(shù)

神經(jīng)節(jié)苷脂（gangliosides，GLS）又稱N物質(zhì)，是一組含有唾液酸的鞘糖脂，分子由疏水的神經(jīng)酰胺和親水的含唾液酸的寡糖鏈組成，廣泛分布于脊椎動(dòng)物各組織的細(xì)胞膜上，其中以神經(jīng)系統(tǒng)含量最為豐富；通常根據(jù)唾液酸數(shù)目不同分為GM(單唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂)、GD(二唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂)和GT(三唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂)等；又根據(jù)糖基數(shù)目不同將GM分為GM1(含4個(gè)糖基)、GM2(含3個(gè)糖基)和GM3(含2個(gè)糖基)

單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂（GM-1)是最重要的神經(jīng)節(jié)苷脂之一，可促使體外培養(yǎng)的神經(jīng)細(xì)胞生長、分化、再生，對(duì)神經(jīng)生長因子有調(diào)節(jié)作用，能夠促進(jìn)神經(jīng)元軸突和樹突增生，側(cè)突形成，抑制細(xì)胞變性，加強(qiáng)神經(jīng)營養(yǎng)，減少受損胞體的死亡，促進(jìn)神經(jīng)元的再生和機(jī)能恢復(fù)

GM-1的分子結(jié)構(gòu)式如下：

單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂能促進(jìn)由于各種原因引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的功能恢復(fù)。作用機(jī)理是促進(jìn)“神經(jīng)重構(gòu)neuroplasticity”（包括神經(jīng)細(xì)胞的生存、軸突生長和突觸生長）。單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂對(duì)損傷后繼發(fā)性神經(jīng)退化有保護(hù)作用。單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂對(duì)腦血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)以及因損傷后導(dǎo)致腦水腫有積極的作用。單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂通過改善細(xì)胞膜酶的活性減輕神經(jīng)細(xì)胞水腫。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂可改善帕金森病所致的行為障礙。

單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉（GM1）是主要的神經(jīng)節(jié)苷脂之一，臨床上用于治療血管性或外傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷；帕金森氏病。

由于單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉是從豬腦中提取的生物制品，為使其注射液保持安全穩(wěn)定，避免過敏和其他副作用，生產(chǎn)過程必須多層次的控制，導(dǎo)致生產(chǎn)過程復(fù)雜，中間環(huán)節(jié)多，成本高昂，同時(shí)現(xiàn)有制備方法對(duì)操作過程以及工藝參數(shù)也沒有明確的界定，導(dǎo)致產(chǎn)品的質(zhì)量出現(xiàn)差異。本發(fā)明經(jīng)過工藝改進(jìn)，通過關(guān)鍵工藝參數(shù)的設(shè)定和操作步驟的選定，使本發(fā)明的工藝方法簡單快捷，生產(chǎn)出的產(chǎn)品穩(wěn)定安全，質(zhì)量可控，取得了意想不到的技術(shù)效果。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種質(zhì)量更加穩(wěn)定、安全、有效的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液的制備方法。

進(jìn)一步地，本發(fā)明提供了制備單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液時(shí)，原料藥需要采用特殊溶解條件及特殊滅菌方式的最佳制備工藝及關(guān)鍵工藝參數(shù)；

本發(fā)明所述的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液，配方組成如下：

單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉?200g

氯化鈉?160g

磷酸氫二鈉23.8g

磷酸二氫鈉?4.43g

注射用水?加到20L

溶液pH值為7.4～7.6。

其制備方法包括以下步驟：

1）稱取磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、氯化鈉，加入10L注射用水，加熱到40℃使溶解，得到溫度40℃輔料溶液；

2）稱取單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉原料，加入到上述輔料溶液中，攪拌至全部溶解；

3）加入20g活性炭攪拌30分鐘，濾出活性炭；

4）補(bǔ)加注射用水至19L，用氫氧化鈉或鹽酸調(diào)節(jié)pH?值至7.4～7.6，補(bǔ)加注射用水到20L；

5）灌裝后，采用旋轉(zhuǎn)水浴式滅菌，滅菌條件為：121℃滅菌20分鐘。

本發(fā)明上述制備方法，是經(jīng)過篩選獲得的，篩選過程如下：

本發(fā)明產(chǎn)品與進(jìn)口產(chǎn)品的檢測(cè)色譜圖見附圖1、2，從中可見進(jìn)口產(chǎn)品施捷因中產(chǎn)生了降解雜質(zhì)GD3,而采用本發(fā)明工藝制備的產(chǎn)品沒有產(chǎn)生降解雜質(zhì)GD3。

本發(fā)明技術(shù)方案制備的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液與現(xiàn)有市售產(chǎn)品相比，澄明度檢測(cè)儀檢查，外觀更澄清，高效液相色譜檢測(cè)，雜質(zhì)更少，可以顯著增強(qiáng)產(chǎn)品的安全性和穩(wěn)定性，以下通過試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)一步說明本發(fā)明的有益效果：

試驗(yàn)例1?滅菌穩(wěn)定性試驗(yàn)

對(duì)實(shí)施例1、實(shí)施例2滅菌后單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液和同樣的制備方法但采用濕熱滅菌法滅菌的樣品進(jìn)行比較，考察其滅菌后制劑性狀、pH值及降解雜質(zhì)。結(jié)果見表1。

表1?不同滅菌方法得到的產(chǎn)品的觀察結(jié)果

由表1可見，本發(fā)明滅菌法制備的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液（旋轉(zhuǎn)水浴滅菌）較濕熱滅菌法得到的產(chǎn)品效果更好，雜質(zhì)更小，可以顯著增強(qiáng)產(chǎn)品的安全性和穩(wěn)定性。