[發明專利]納米級卡培他濱及其制備方法

有效

• 申請號: 201210537141.8
• 申請日: 2012-12-13
• 公開（公告）號: CN102961342A
• 公開（公告）日: 2013-03-13
• 發明（設計）人: 張旭旭;張志安;武超
• 申請（專利權）人: 清華大學深圳研究生院
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K31/7068;A61K47/02;A61P35/00;A61P35/04
• 代理公司: 深圳市千納專利代理有限公司 44218
• 代理人: 胡堅

技術領域

本發明涉及抗腫瘤藥物卡培他濱，具體涉及一種納米級卡培他濱及其制備方法。

背景技術

卡培他濱(商品名：希羅達)是由瑞士羅氏公司研制的一種新型5-氟脲嘧啶(5-FU)的前體藥物，能夠抑制細胞分裂和干擾RNA和蛋白質合成，是一種對腫瘤細胞具有選擇性作用的口服細胞毒性制劑，其本身無細胞毒性，但可轉化為具有細胞毒性的5-氟尿嘧啶，它通過腫瘤相關性血管因子胸腺磷酸化酶在腫瘤所在部位發生轉化，從而極大地降低了5-氟尿嘧啶對正常人體細胞的損害，對輔助治療以及轉移性腫瘤治療具有較好的療效和較強的安全性。主要用于晚期原發性或轉移性乳腺癌，直腸癌、結腸癌和胃癌的治療，還適用于對紫杉醇和具有蒽環類抗生素化療方案治療無效的晚期原發性或轉移性乳腺癌的進一步治療。

雖然卡培他濱自身已經具有靶向治療功能，其口服制劑的療效也能夠超過靜脈給藥，但是在臨床應用中還是不可避免地會發生不良反應，諸如：惡心、嘔吐、口腔潰瘍、腹痛、腹瀉、食欲下降、皮膚改變，也有報道稱部分患者使用出現短暫性骨髓抑制、肝功能受損、毛發脫落、淚液增多、頭痛、頭暈等。

發明內容

為了更進一步提高卡培他濱的靶向治療功能、進一步提高其生物利用度、盡可能降低其毒副作用、提高治療效果，本發明的第一個目的是提供一種新型的納米級卡培他濱顆粒。

為實現上述目的，本發明提供了一種納米級卡培他濱顆粒，其特征在于：以二氧化硅氣凝膠作為卡培他濱的載體。

進一步地，所述卡培他濱與所述二氧化硅氣凝膠的質量比為1：0.5～20。

由上述納米級卡培他濱顆粒可制成藥學上可接受的口服制劑。

進一步地，所述口服制劑為片劑、丸劑、散劑、膠囊劑、顆粒劑或混懸劑。

本發明的另一個目的是提供上述納米級卡培他濱顆粒的制備方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟：

（1）將卡培他濱溶解于無水乙醇中；

（2）向上述乙醇溶液中加入二氧化硅氣凝膠；

（3）待卡培他濱與二氧化硅氣凝膠吸附完全后，干燥；

（4）向上述干燥后的產物中加入純凈水，并送入乳化機中乳化；

（5）將步驟（4）所得乳化液送入高壓均質機中均質；

（6）步驟（5）所得均質液干燥后即得納米級卡培他濱顆粒。

當步驟（2）中所述的二氧化硅氣凝膠具有疏水性時，在加入乙醇溶液之前需先經300～1000℃熱處理使其表面的烷基消失而具有親水性。

進一步地，所述卡培他濱的質量與所述無水乙醇的體積之比為1：5～200。

進一步地，步驟（3）中的干燥為自然干燥、烘箱干燥或冷凍干燥。

進一步地，步驟（4）中純凈水的加入量為20～200ml/g卡培他濱。

進一步地，步驟（6）中的干燥為噴霧干燥。

本發明所使用的二氧化硅氣凝膠優選具有以下特性的二氧化硅氣凝膠：孔隙率為95～99%、孔徑為10～50nm、比表面積為200～1000m²/g、密度為3～300kg/m³、組成網絡的膠體顆粒直徑為1～50nm。

有益效果：

1、本發明首次以二氧化硅氣凝膠為載體成功制備了納米級卡培他濱，與現有的納米級卡培他濱不同，該納米級卡培他濱的直徑在100nm以下，達到了材料學范疇的納米級別，是真正意義上的納米級卡培他濱。盡管直徑小于1μm的粒子都被稱為納米粒，然而人們傾向于研制粒徑小于100nm的粒子，因為這些粒子會表現出一些獨特的物理性質，并因此顯示出潛在不同的和有用的生物學特性。如，受機體毛細血管的微循環以及細胞屏障所限，能夠進入血液循環進而被機體吸收的藥物粒子的最佳粒徑為10-100nm。因此，本發明的納米級卡培他濱在生物利用度和靶向性方面有了質的飛躍。

2、本發明的納米級卡培他濱顆粒的載藥量可以達到90%以上，是現有的脂質體納米粒、聚合物納米粒等所望塵莫及的，其載藥量可與納米晶型藥物混懸劑相媲美，但制作方法更簡單，成本更低廉。