[發(fā)明專利]納米級鹽酸阿霉素及其制備方法

有效

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• 申請日: 2012-12-13
• 公開（公告）號: CN102961341A
• 公開（公告）日: 2013-03-13
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張旭旭;張志安;武超
• 申請（專利權(quán)）人: 清華大學(xué)深圳研究生院
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K31/704;A61K47/04;A61P35/00
• 代理公司: 深圳市千納專利代理有限公司 44218
• 代理人: 胡堅

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及抗腫瘤藥物鹽酸阿霉素，具體涉及一種納米級鹽酸阿霉素及其制備方法。

背景技術(shù)

阿霉素，別名羥柔紅霉素、羥正丁霉素、多柔比星，是臨床常用的蒽環(huán)類抗惡性腫瘤抗生素，抗腫瘤譜廣、活性強(qiáng)、療效好，其作用機(jī)制主要是阿霉素分子嵌入DNA，抑制核酸的合成。阿霉素對機(jī)體可產(chǎn)生廣泛的生物化學(xué)效應(yīng)，因此被廣泛用于治療急性白血病，非何杰金氏淋巴瘤，乳腺癌，肺癌、胃癌、肝癌、卵巢癌以及肉瘤等多種惡性腫瘤。但是該藥靜脈注射后，毒副作用大，除骨髓抑制，胃腸道毒性以及脫發(fā)外，還可引起嚴(yán)重的心臟毒性，表現(xiàn)為各種心率失常，累積量大時可發(fā)生不可逆的心肌損傷乃至充血性心力衰竭，且分子結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，易發(fā)生水解、光解等變化，降低了療效，這些毒副作用使鹽酸阿霉素的臨床應(yīng)用受到了很大限制。

為克服上述缺點，人們一直在尋找降低抗腫瘤藥物鹽酸阿霉素不良反應(yīng)的有效方法，如改變藥物劑型。納米藥物的研究是藥物研究中一個很有生命力的新方向，藥物主要通過包封和吸附等方法載入納米藥物載體中。由于納米藥物的粒徑比毛細(xì)血管直徑(6-8μm)還小，因而可以比較容易進(jìn)入人體的各種組織器官中進(jìn)行控制釋放，大幅度提高藥物的生物利用度。研究表明，腫瘤組織有直徑在100nm到1000nm的微孔，而在絕大多數(shù)正常的健康組織中，細(xì)胞間的連接縫隙小于10nm。因此，通過制備介于這兩種尺寸之間的載藥納米粒子，就可能把治療藥物選擇性地輸送到腫瘤組織中。

發(fā)明內(nèi)容

針對阿霉素口服生物利用度低，以及現(xiàn)有的鹽酸阿霉素注射劑毒副作用嚴(yán)重的缺陷，本發(fā)明的第一個目的是提供一種新型的納米級鹽酸阿霉素顆粒。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種納米級鹽酸阿霉素顆粒，其特征在于：以二氧化硅氣凝膠作為鹽酸阿霉素的載體。

進(jìn)一步地，所述鹽酸阿霉素與所述二氧化硅氣凝膠的質(zhì)量比為1：0.5～20。

上述納米級鹽酸阿霉素顆粒可制成藥學(xué)上可接受的口服制劑。

進(jìn)一步地，所述口服固體制劑可以是片劑、丸劑、散劑、膠囊劑、顆粒劑或混懸劑。

上述納米級鹽酸阿霉素顆粒可制成藥學(xué)上可接受的注射劑或栓劑。

本發(fā)明的另一個目的是提供上述納米級鹽酸阿霉素顆粒的制備方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟：

（1）將鹽酸阿霉素溶解于純凈水中；

（2）向上述水溶液中加入二氧化硅氣凝膠；

（3）待鹽酸阿霉素與二氧化硅氣凝膠吸附完全后，干燥；

（4）向上述干燥后的產(chǎn)物中加入純凈水，并送入乳化機(jī)中乳化；

（5）將步驟（4）所得乳化液送入高壓均質(zhì)機(jī)中均質(zhì)；

（6）步驟（5）所得均質(zhì)液干燥后即得納米級鹽酸阿霉素顆粒。

當(dāng)步驟（2）中所述的二氧化硅氣凝膠具有疏水性時，在加入水溶液之前需先經(jīng)300～1000℃熱處理使其表面的烷基消失而具有親水性。

進(jìn)一步地，步驟（1）中所用的純凈水的量為5～200ml/g鹽酸阿霉素。

進(jìn)一步地，步驟（3）中的干燥為自然干燥、烘箱干燥或冷凍干燥。

進(jìn)一步地，步驟（4）中純凈水的加入量為20～200ml/g鹽酸阿霉素。

進(jìn)一步地，步驟（6）中的干燥為噴霧干燥。

本發(fā)明所使用的二氧化硅氣凝膠優(yōu)選具有以下特性的二氧化硅氣凝膠：孔隙率為95～99%、孔徑為10～50nm、比表面積為200～1000m²/g、密度為3～300kg/m³、組成網(wǎng)絡(luò)的膠體顆粒直徑為1～50nm。

有益效果：

1、本發(fā)明首次以二氧化硅氣凝膠為載體成功制備了納米級鹽酸阿霉素，與現(xiàn)有的納米級鹽酸阿霉素不同，該納米級鹽酸阿霉素的直徑在100nm以下，達(dá)到了材料學(xué)范疇的納米級別，是真正意義上的納米級鹽酸阿霉素。盡管直徑小于1μm的粒子都被稱為納米粒，然而人們傾向于研制粒徑小于100nm的粒子，因為這些粒子會表現(xiàn)出一些獨(dú)特的物理性質(zhì)，并因此顯示出潛在不同的和有用的生物學(xué)特性。如，受機(jī)體毛細(xì)血管的微循環(huán)以及細(xì)胞屏障所限，能夠進(jìn)入血液循環(huán)進(jìn)而被機(jī)體吸收的藥物粒子的最佳粒徑為10-100nm。因此，本發(fā)明的納米級鹽酸阿霉素在生物利用度方面有了質(zhì)的飛躍。

2、本發(fā)明的納米級鹽酸阿霉素顆粒的載藥量可以達(dá)到90%以上，是現(xiàn)有的脂質(zhì)體納米粒、聚合物納米粒等所望塵莫及的，其載藥量可與納米晶型藥物混懸劑相媲美，但制作方法更簡單，成本更低廉。