[發(fā)明專利]納米級胰島素及其制備方法

有效

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• 申請日: 2012-12-13
• 公開（公告）號: CN102961340A
• 公開（公告）日: 2013-03-13
• 發(fā)明（設計）人: 張旭旭;張志安;王瀟瀟;武超
• 申請（專利權）人: 清華大學深圳研究生院
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K38/28;A61K47/04;A61P5/50
• 代理公司: 深圳市千納專利代理有限公司 44218
• 代理人: 胡堅

技術領域

本發(fā)明涉及治療糖尿病的特效藥胰島素，具體涉及一種可口服的納米級胰島素及其制備方法。

背景技術

糖尿病是位于心血管疾病和癌癥之后威脅人類健康的一大疾病。據1998美國糖尿病協(xié)會年度報告中指出，目前世界范圍內糖尿病患者約為1.35億人，到2025年，估計糖尿病患者將上升到3億人，其中發(fā)達國家由5100萬增加到7200萬，增加42%；而發(fā)展中國家由8400萬躍進到2.28億人，增幅達170%。在發(fā)達國家中，美國糖尿病患者接近1600萬，約占美國總人口的5.9%，為此美國每年在預防和治療糖尿病上約花費1000億美元左右。我國的糖尿病患病狀況也不容樂觀。1998年的統(tǒng)計表明，我國有2000多萬糖尿病患者，25歲至64歲的人群中發(fā)病率為2.5%。隨著我國人口的日益老齡化以及現(xiàn)代人生活方式的改變，預防和治療糖尿病已經引起了廣泛的關注。

胰島素于1921年由加拿大人Banting首先發(fā)現(xiàn)，1922年開始用于臨床，是目前治療糖尿病的最有效的藥物之一。長期以來，胰島素一直以注射給藥為主，胰島素是I型和中重度II型糖尿病患者每日治療中不可缺少的藥物。由于胰島素生物半衰期短，糖尿病患者需要終生每日皮下注射胰島素，長期頻繁注射給患者帶來很大痛苦和諸多不便，而且長期注射胰島素還可能產生皮下脂肪萎縮、出現(xiàn)浮腫等，超劑量給藥還會引起低血糖休克等多種不良反應。因此，研制開發(fā)非注射給藥的胰島素制劑是近年來國內外研究的熱點。

口服給藥是胰島素最理想的給藥方式，其主要的優(yōu)點在于：(1)容易模擬人體胰腺自然分泌胰島素的生理模式；(2)經正常肝代謝路徑代謝，可以減低糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生；(3)服用方便，患者順應性好。

但不經特殊的技術處理的普通胰島素口服制劑生物利用度只有0.1%～0.2%，無臨床意義。其主要原因有以下幾點：(1)胰島素是一種肽類激素，其在胃液酸性環(huán)境和消化道各種蛋白酶的作用下，極易降解失活；(2)胰島素分子量為6000左右，且分子間有很強的聚合趨勢，從而使其難以通過擴散被胃腸壁的上皮細胞層吸收；(3)存在肝臟首過效應，生物利用度低；(4)制備過程中的胰島素構象問題。胰島素的口服給藥一直是一個世界性的難題。

納米藥物是將藥物溶解、包封或吸附于載體上而制成的納米尺寸的微粒，將胰島素制成納米粒制劑，可以極大地改善胰島素的吸收。目前有關該方向的研究報道雖不少，但仍未能從根本上解決胰島素的口服生物利用度低的問題，口服后，很大一部分納米粒不被吸收而直接排出體外，只有一小部分納米粒被吸收，如果藥物吸收在低水平波動，那么其吸收劑量的百分誤差將是顯著的，對于一個給定劑量來說，如果微粒的攝取超過了預期值，那么毒性將會產生；而如果吸收的量較少或使藥物濃度低于治療的劑量范圍，導致治療失敗。

發(fā)明內容

針對胰島素口服生物利用度低，以及現(xiàn)有的胰島素注射劑毒副作用嚴重、使用不便的缺陷，本發(fā)明的第一個目的是提供一種可制成口服制劑的納米級胰島素顆粒。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種納米級胰島素顆粒，其特征在于：以二氧化硅氣凝膠作為胰島素的載體。

進一步地，所述胰島素與所述二氧化硅氣凝膠的質量比為1:0.5～20。

為了進一步提高該納米級胰島素顆粒的緩釋作用，優(yōu)選在顆粒中加入PEG。

進一步地，所述PEG的分子量為400～20000。

進一步地，所述PEG與所述胰島素的質量比為1:05～20。

上述納米級胰島素顆?？芍瞥伤帉W上可接受的口服制劑。

進一步地，所述口服制劑為片劑、丸劑、散劑、膠囊劑、顆粒劑或混懸劑。

上述納米級胰島素顆粒可制成藥學上可接受的注射劑或栓劑。

本發(fā)明的另一個目的是提供上述納米級胰島素顆粒的制備方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟：

（1）將胰島素溶解于0.01mol/L的鹽酸溶液中；

（2）向上述鹽酸溶液中加入二氧化硅氣凝膠；

（3）待胰島素與二氧化硅氣凝膠吸附完全后吸附完全后，干燥；

（4）將PEG溶解于無水乙醇中；

（5）將步驟（3）干燥所得的固體加入步驟（4）的乙醇溶液中；

（6）將步驟（5）的乙醇溶液送入乳化機中乳化；

（7）步驟（6）所得乳化液于恒溫干燥箱中干燥；

（8）研磨步驟（7）干燥所得的固體，并過200目篩，即得納米級胰島素顆粒。

當步驟（2）中所述的二氧化硅氣凝膠具有疏水性時，在加入鹽酸溶液之前需先經300～1000℃熱處理使其表面的烷基消失而具有親水性。