[發明專利]雙環醇-硫普羅寧酯及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201210535803.8
• 申請日: 2012-12-13
• 公開（公告）號: CN102964332A
• 公開（公告）日: 2013-03-13
• 發明（設計）人: 蘇賢斌;金凱軍;梁澤民;趙興猛;葉青;董海軍
• 申請（專利權）人: 南京工業大學;南京英沛生物技術有限公司
• 主分類號: C07D317/68
• 分類號: C07D317/68;A61K31/36;A61P1/16
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• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于藥物化學和有機化學領域，涉及雙環醇-硫普羅寧酯及其制備方法與應用。

背景技術

雙環醇，化學名為4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-二次甲二氧基-2-羥甲基-2′-甲氧羰基聯苯，其結構式如下(Me表示甲基)：

雙環醇為人工合成一種多功能多靶點的藥物，具有顯著的保肝降酶活性。對該藥作用機制進行多方面的研究表明，雙環醇的保肝降酶機制主要是通過清除自由基，從而維持細胞的完整性，使肝細胞核DNA免受損傷及減少細胞凋亡的發生，從而起到保肝作用。主要用于各種肝損傷，例如急性肝損傷。經國家食品藥品監督管理局批準，雙環醇片(商品名：百賽諾)于2001年上市，現已列入《國家基本醫療保險和工傷保險藥品目錄》乙類。

雙環醇水溶性較差，不能制成注射劑，口服生物利用率較低，因此應用不廣。因此，有必要對雙環醇的分子結構進行優化，以改善其藥物性質。已有報道，通過對雙壞醇苯環上的2-羥甲基進行改造，來改善其分子特性。

發明內容

本發明的目的是提供一種雙環醇-硫普羅寧酯，具有與雙環醇類似的藥物活性，但水溶性更好，因而生物利用率更高。同時，本發明還提供該雙環醇-硫普羅寧酯的制備方法和應用。

本發明提供的雙環醇-硫普羅寧酯，其結構式如下：

[結構式中Me表示甲基]

本發明提供了雙環醇-硫普羅寧酯的制備方法，包括以下步驟：

(1)使用巰基保護基對硫普羅寧的巰基進行保護，得巰基被保護的硫普羅寧化合物；

(2)保護的硫普羅寧與雙環醇酯化反應，得保護的雙環醇-硫普羅寧酯；

(3)保護的雙環醇-硫普羅寧酯經脫保護基反應，即得雙環醇-硫普羅寧酯。

其中，作為制備雙環醇-硫普羅寧酯方法的一種優選方法，所用巰基保護基為單甲氧基三苯甲基(Mmt)，其結構為：

[結構式中Me表示甲基]

本發明還優化了制備雙環醇-硫普羅寧酯的反應條件：

步驟(1)中，巰基保護反應溫度為5-40℃，反應時間為2-24h；巰基保護基與硫普羅寧的摩爾比為：(1-2)∶1。

步驟(2)中，酯化反應溫度為5-40℃；反應時間為2-10h；酯化反應體系中還包括二甲氨基吡啶(DMAP)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽(EDC·HCl)；雙環醇與保護的硫普羅寧的摩爾比為1∶(1-1.2)。

步驟(3)中，脫保護基反應溫度為5-40℃；反應時間為0.5-2h；所述脫保護基反應體系為三氟乙酸和二氯甲烷(DCM)的混合物，反應體系中還包括捕獲劑三異丙基硅烷。

本發明提供的雙環醇-硫普羅寧酯的制備方法操作簡便、成本低、收率高。

本發明還涉及到雙環醇-硫普羅寧酯或其藥用鹽在制備治療肝損傷藥物中的應用。藥理實驗表明，本發明提供的雙環醇-硫普羅寧酯，能顯著減輕D-氨基半乳糖胺誘導的大鼠急性肝損傷程度。而且，該類雙環醇衍生物水溶性好，口服利用率高。很容易制成片劑、注射劑等各種劑型，其中注射劑對治療急性肝損傷具有特別重要的意義。

具體實施方式

根據下述實施例，可以更好地理解本發明。然而，本領域的技術人員容易理解，實施例所描述的具體的物料配比、工藝條件及其結果僅用于說明本發明，而不應當也不會限制權利要求書中所詳細描述的本發明。

實施例1雙環醇-硫普羅寧酯的制備

(1)硫普羅寧巰基保護

將硫普羅寧2.03g(32mmol)溶于30mL無水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，室溫下加入單甲氧基三苯甲基氯(Mmt-Cl)4.22g(13.7mmol)反應3h，TLC檢測反應完全。蒸干反應液，所得固體依次用乙醚洗滌，甲醇重結晶，干燥得4.93g白色粉末狀固體。(2)酯化反應

將步驟(1)所得產物1.23g(2.8mmol)溶于20mL無水二氯甲烷(DCM)中，冰浴冷卻，加入4mg4-二甲氨基吡啶(DMAP)(0.03mmol)和698mg1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC·HCl)(3.64mmol)，攪拌10min，加入911mg雙環醇(2.3mmol)，反應2h。反應液依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥，減壓濃縮得1.74g白色泡狀固體。

(3)脫保護基反應