[發(fā)明專利]法舒地爾的新用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210535633.3
• 申請日: 2012-12-12
• 公開（公告）號: CN102973571A
• 公開（公告）日: 2013-03-20
• 發(fā)明（設計）人: 董凱;李寶齊;韓梅;王瑞卿
• 申請（專利權）人: 天津紅日藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: A61K31/551
• 分類號: A61K31/551;A61P25/00
• 代理公司: 北京華科聯(lián)合專利事務所 11130
• 代理人: 王為

技術領域

本發(fā)明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種含有法舒地爾的藥物組合物及其制備方法和其新用途。

背景技術

法舒地爾，化學名稱：六氫1-(5-異喹啉磺酰基)?-lH-l,4-二氮雜卓。常用其鹽酸，通常每個分子會含有結(jié)晶水。法舒地爾為新型細胞內(nèi)鈣離子拮抗劑、Rho激酶抑制劑，可通過阻斷血管收縮過程的最終階段肌球蛋白輕鏈磷酸化來擴張血管，抑制血管痙攣，保護缺血腦組織，從而防治腦血管痙攣（cerebral?vasospasm，CVS），有效治療CVS?引起的各種缺血性腦病，?起到保護腦神經(jīng)細胞、改善預后、降低死亡率的作用。

法舒地爾作為Rho激酶抑制劑，可以有效抑制異常炎癥細胞通過Rho/Rho激酶通路轉(zhuǎn)移進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而有效地治療一些腦部疾病。

多發(fā)性硬化病(簡稱MS)，是—種特定性地針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)，導致其脫髓鞘的自身免疫病。多發(fā)性硬化癥的平均發(fā)病年齡一般在20至40歲，發(fā)病年齡年輕化，且發(fā)病率較高，可引起各種癥狀，包括感覺改變、視覺障礙、肌肉無力、憂郁、協(xié)調(diào)與講話困難、嚴重的疲勞、認知障礙、平衡障礙、體熱和疼痛等，嚴重的可以導致活動性障礙和殘疾。嚴重的影響人們的工作和生活，且目前治療藥物有限。

目前沒有法舒地爾通過口服給藥治療多發(fā)性硬化病的文獻報道，本發(fā)明可以通過法舒地爾制備成口服制劑，使病人通過口服藥物的方式治療自身的多發(fā)性硬化病，從而避免因注射劑給藥帶來的風險，且口服用藥，消除患者的恐懼心理，不需要專門的醫(yī)護人員給藥，使用方便。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的在于提供一種含有法舒地爾的藥物組合物在制備治療多發(fā)性硬化癥藥物中的應用。

其中，所述多發(fā)性硬化癥為中度多發(fā)性硬化癥或重度多發(fā)性硬化癥。

本發(fā)明所述的藥物組合物，由法舒地爾和藥學上可接受的載體組成。

其中，藥學可接受的載體在藥物組合物中所占重量百分比為0.1-99.9%。

其中，藥學可接受的載體包括：甘露醇、山梨醇、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素C、?EDTA二鈉、EDTA鈣鈉，一價堿金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土溫80、瓊脂、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環(huán)糊精、β－環(huán)糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。

本發(fā)明所述藥物組合物是口服制劑，包括但不限于片劑，膠囊，口服液。

本發(fā)明的法舒地爾給藥單位劑量為10mg-100mg。

通過以下實驗數(shù)據(jù)，進一步說明口服法舒地爾對于多發(fā)性硬化病的治療效果。

給藥劑量分別為每次含法舒地爾10mg、20mg、40mg、80mg、100mg。

一、試驗方法

本研究為隨機，雙盲，安慰劑對照臨床試驗。臨床試驗方案經(jīng)倫理委員會審核通過。每位受試者入組時均本人或由法定監(jiān)護人簽署書面知情同意。

入組標準：為確診為復發(fā)-緩解多發(fā)性硬化癥的病人，年齡為18-55歲，之前一年至少復發(fā)過一次，EDSS評分在2.0-7.0之間。

排除標準：繼發(fā)進展型MS；原發(fā)性MS；進展復發(fā)型MS；30天內(nèi)發(fā)生復發(fā)的病例；12個月內(nèi)使用過環(huán)磷酰胺或米托蒽醌；30天內(nèi)使用皮質(zhì)類固醇全身治療；60天內(nèi)使用過干擾素β或醋酸格拉替雷或那他珠單抗或進行過血漿置換或靜脈輸注免疫球蛋白的病例；90天內(nèi)接受非淋巴細胞免疫抑制治療的病例。

方法：共入組72例病人，受試者隨機分入法舒地爾10mg組、法舒地爾20mg組、法舒地爾40mg組、法舒地爾80mg組、法舒地爾100mg組和安慰劑組，評估受試者前期治療用藥情況、基線疾病嚴重程度，確定各組基線基本平衡。各組病人自入組之日起至第48周在基礎治療的基礎上接受口服劑制劑含法舒地爾10mg、20mg、40mg、80mg或100mg每次（或安慰劑），一天三次，口服治療。

二、觀測指標：

主要療效終點，在12周、16周、20周和24周，考察串行T1加權MRI檢查釓增強病灶數(shù)。

次要療效終點包括復發(fā)率，年復發(fā)率，12、16、20和24周進行串行T1加權MRI檢查的新增加的釓增強病灶數(shù)，以及與基線相比串行T2加權MRI檢查的病灶體積變化。

三、結(jié)果