[發明專利]一種芳炔基取代吲哚嗪衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201210535247.4
• 申請日: 2012-12-10
• 公開（公告）號: CN102977097A
• 公開（公告）日: 2013-03-20
• 發明（設計）人: 趙保麗;程凱;胡六江
• 申請（專利權）人: 紹興文理學院
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61P35/00
• 代理公司: 紹興市越興專利事務所 33220
• 代理人: 王余糧

技術領域：

本發明涉及有機化合物中間體制備領域，尤其涉及一種芳炔基取代吲哚嗪衍生物及其制備方法和用途。

背景技術：

吲哚嗪結構單元廣泛存在于具有生物活性的天然產物和人工合成藥物中。因此如何快速、高效、綠色合成吲哚嗪衍生物具有十分重要的意義。然而，目前報道的吲哚嗪的合成方法很少。

近年來，利用金屬鈀催化有機轉化工藝研究取得了巨大發展。鈀作為催化劑催化藥物中間體的合成引起了世界范圍內的廣泛關注。利用鈀催化劑開發眾多藥物中間體的合成新工藝具備良好的經濟效益、環境效益和工業化前景，有望應用于眾多化工產品及醫藥產品的合成和生產。

發明內容：

本發明提供了一種重要的有機合成中間體芳炔基取代吲哚嗪衍生物。

本發明還還提供了上述芳炔基取代吲哚嗪的制備方法，該方法制備工藝簡單，環境友好且收率較高。

一種芳炔基取代吲哚嗪衍生物，其結構如式（I）所示：

式（I）中R₁為H或者鹵原子；R₂為氰基、COOEt或COOⁿBu；R₃為C₁～C₄的烷基。

優選的式（I）所示的化合物為下列化合物之一：

本發明的第二方面目的是提供一種上述芳炔基取代吲哚嗪衍生物的制備方法，包括：攪拌條件下，將吲哚嗪化合物、2,2-二溴乙烯基芳香族化合物、無機堿和金屬鈀催化劑加入到N，N-二甲基甲酰胺中，氮氣保護下，80～100℃反應完全，經后處理得到芳炔基取代吲哚嗪衍生物，其結構如式（I）所示：

式（I）中R₁為H或者鹵原子；R₂為氰基、COOEt或COOⁿBu；R₃為C₁～C₄的烷基；

上述的反應過程如下式所示：

式（II）中，R₂為氰基、COOEt或COOⁿBu；R₃為C₁～C₄的烷基；優選的式（II）所示的化合物為1-氰基吲哚嗪、1-吲哚嗪甲酸乙酯、1-氰基-2-甲基吲哚嗪或1-吲哚嗪甲酸正丁酯。式（III）中，R₁為H或鹵原子；優選的式（III）所示的化合物為2,2-二溴乙烯基苯或2,2-二溴乙烯基對氯苯。上述原料均可采用市售產品。

所述的無機堿為常用的無機堿，例如叔丁醇鉀（KOt-Bu）、氟化銫（CsF）、乙酸鈉（NaOAc）、乙酸鉀（KOAc）或碳酸鉀（K₂CO₃）。所述的金屬鈀催化劑為乙酸鈀（Pd(OAc)₂）、雙三苯基磷二氯化鈀（PdCl₂(PPh₃)₂）、雙（乙腈）二氯化鈀（PdCl₂(CH₃CN)₂）或三氟乙酸鈀（Pd(TFA)₂）。上述化合物均可采用市售產品。

為提高反應的產率，上述制備方法中，優選的吲哚嗪化合物、2,2-二溴乙烯基芳香族化合物、無機堿和催化劑的摩爾比為1：2～3：2～3：0.1～0.3；所述的反應時間優選為10～15小時。

本發明采用易得的原料制備得到芳炔基取代吲哚嗪衍生物，反應選擇性好，反應條件溫和，制備工藝簡單，生產成本低。

本發明的第三方面目的是提供一種芳炔基取代吲哚嗪衍生物在制備抗腫瘤藥物中的用途。本發明制備的芳炔基取代吲哚嗪衍生物，具有良好的抗腫瘤增值活性，對于合成新的抗腫瘤藥物，具有顯著的效果。

以下結合具體實施方式對本發明作進一步說明。

具體實施方式：

實施例1～5：

按照表1的原料配比，稱取吲哚嗪化合物（II）、2,2-二溴乙烯基芳香族化合物（III）、無機堿、金屬鈀催化劑和2ml的N,N二甲基甲酰胺（DMF）于25ml的圓底燒瓶中，氮氣球保護下，按照表2的反應條件反應完全，然后將溶劑旋干，得到的粗產品經柱層析（石油醚/乙酸乙酯=10/1）純化得到最終產品，反應結果如表2所示，反應過程如下式所示：

表1

表2