[發明專利]一種高純度羅沙替丁醋酸酯鹽酸鹽的合成制備方法

無效

• 申請號: 201210533165.6
• 申請日: 2012-12-11
• 公開（公告）號: CN102993121A
• 公開（公告）日: 2013-03-27
• 發明（設計）人: 劉占濱;劉春鳳;秦雅英;范寧;王敬偉;金連玉
• 申請（專利權）人: 哈藥集團三精制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D295/096
• 分類號: C07D295/096
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及的是一種藥物的制備方法。具體地說是一種高純度羅沙替丁醋酸酯鹽酸鹽的合成制備方法。

背景技術

羅沙替丁醋酸酯(見下式)是由日本帝國臟器公司開發的新一代組胺H₂受體拮抗劑，1986年首先獲日本厚生省批準上市，1989年9月在德國上市。

其主要用于預防和治療由于胃酸高分泌狀態引起的消化系統疾病，消化性潰瘍是一種常見疾病，嚴重威脅人類的健康。據報道，消化性潰瘍患者約占全世界人口的十分之一，其中主要為胃潰瘍和十二指腸潰瘍。消化性潰瘍最常見的并發癥是上消化道出血，大約20-30%的潰瘍病患者曾有出血史，其中十二指腸潰瘍病人比胃潰瘍患者更易并發出血。大約10-15%的潰瘍病患者以上消化道出血為其首發癥狀。在以上消化道出血各種病因中，潰瘍病出血占50%左右，居首位。

到目前為止該產品已經在九個國家上市。之后，日本帝國臟器公司又開發了本品的注射液劑型，用于治療上消化道出血以及麻醉前給藥預防吸入性肺炎，并于1996年成功上市。本品具有臨床療效顯著、起效迅速、耐受性好、競爭產品少、潛在適應癥廣等特點。我國消化性潰瘍患者眾多因此在國內開發本品將獲得良好的社會效益和經濟效益。

關于羅沙替丁醋酸酯鹽酸鹽的合成，許多文獻及專利報道一般是由間羥基苯甲醛為起始原料，經過氨解還原，加布里爾縮合，肼水解，酰胺化，酯化等過程進行該產品的合成，但該合成方法操作繁瑣，合成過程使用了對人體有害的物質，產品轉化率低。鹽酸羅沙替丁醋酸酯在制備和精制過程中容易發生降解生成羅沙替丁，因此，較難得到高純度的羅沙替丁醋酸酯。

發明內容：

本發明的目的為提供一種簡單、高效、易于操作，能提高產品純度的羅沙替丁醋酸酯鹽酸鹽的制備方法。

本發明的目的是這樣實現的：

（1）3-（1-哌啶甲基）苯酚的合成：以間羥基苯甲醛、六氫吡啶為起始原料，硼氫化鈉為還原劑，進行縮合反應制得3-（1-哌啶甲基）苯酚；

（2）3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙胺的合成：3-（1-哌啶甲基）苯酚與3-氯丙胺鹽酸鹽在N,N-二甲基甲酰胺（DMF）溶液中，堿性條件下合成反應制得3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙胺；

（3）2-氯-N-[3-[3-(哌啶-1-基甲基)苯氧基]丙基]乙酰胺的合成：3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙胺在二氯甲烷溶劑中低溫下滴加氯乙酰氯酰化反應后制得2-氯-N-[3-[3-(哌啶-1-基甲基)苯氧基]丙基]乙酰胺；

（4）羅沙替丁醋酸酯鹽酸鹽的制備：將2-氯-N-[3-[3-(哌啶-1-基甲基)苯氧基]丙基]乙酰胺溶于四氫呋喃溶液中，加入無水醋酸鉀粉末，加熱反應結束后加入HCl/四氫呋喃溶液，有白色固體析出，即為最終產品羅沙替丁醋酸酯鹽酸鹽。

本發明還可以包括：

1、所述3-（1-哌啶甲基）苯酚的合成的具體方法為：間羥基苯甲醛與六氫吡啶的摩爾比以1:1.1～1.5的比例溶解于無水乙醇中，低溫攪拌下加入與間羥基苯甲醛等摩爾數的硼氫化鈉，常溫反應5小時。

2、所述3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙胺的合成的具體方法為：將中間體3-（1-哌啶甲基）苯酚、氫化鈉、氫氧化鈉按質量比1：0.05：2.6～2.8的比例溶解于DMF溶液中，攪拌下緩慢加入1.2～1.3倍摩爾數3-氯丙胺鹽酸鹽，N₂保護下升溫至90～95℃加熱回流反應1.5～2小時。

3、所述2-氯-N-[3-[3-(哌啶-1-基甲基)苯氧基]丙基]乙酰胺的合成的具體方法為：將中間體3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙胺溶解于二氯甲烷中，低溫3℃下緩慢滴加1.1～1.3倍摩爾數的氯乙酰氯，保持0～5℃低溫反應3小時。

4、所述羅沙替丁醋酸酯鹽酸鹽的制備的具體方法為：將中間體2-氯-N-[3-[3-(哌啶-1-基甲基)苯氧基]丙基]乙酰胺和無水醋酸鉀以質量比2.2～2.5:1溶解于四氫呋喃溶液中，加熱至60～70℃之間回流反應7小時，反應結束后，過濾，除去KCl,向濾液中加入3mol/L的HCl/四氫呋喃溶液至PH5～6，降至室溫下，加入羅沙替丁醋酸酯鹽酸鹽晶種0.1～0.5g，有白色固體析出，過濾，取出濾餅至真空干燥箱內60℃干燥24h后得最終產品。

本發明提供了一種提高羅沙替丁醋酸酯鹽酸鹽純度的制備方法，使合成過程簡單且安全，產品純度高，產品質量易于控制，利于產品產業化。