[發明專利]一種高純度羅沙替丁醋酸酯鹽酸鹽的合成制備方法

無效

• 申請號: 201210533165.6
• 申請日: 2012-12-11
• 公開（公告）號: CN102993121A
• 公開（公告）日: 2013-03-27
• 發明（設計）人: 劉占濱;劉春鳳;秦雅英;范寧;王敬偉;金連玉
• 申請（專利權）人: 哈藥集團三精制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D295/096
• 分類號: C07D295/096
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種高純度羅沙替丁醋酸酯鹽酸鹽的合成制備方法，其方法特征如下：

（1）3-（1-哌啶甲基）苯酚的合成：

以間羥基苯甲醛、六氫吡啶為起始原料，硼氫化鈉為還原劑，進行縮合反應制得3-（1-哌啶甲基）苯酚；

（2）3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙胺的合成：

3-（1-哌啶甲基）苯酚與3-氯丙胺鹽酸鹽在N,N-二甲基甲酰胺溶液中，堿性條件下合成反應制得3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙胺；

（3）2-氯-N-[?3-[?3-(?哌啶-1-基甲基)?苯氧基]?丙基]乙酰胺的合成：

3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙胺在二氯甲烷溶劑中低溫下滴加氯乙酰氯，酰化反應后制得2-氯-N-[?3-[?3-(?哌啶-1-基甲基)?苯氧基]?丙基]乙酰胺；

（4）羅沙替丁醋酸酯鹽酸鹽的制備：

將2-氯-N-[?3-[?3-(?哌啶-1-基甲基)?苯氧基]?丙基]乙酰胺溶于四氫呋喃溶液中，加入無水醋酸鉀粉末，加熱反應結束后加入HCl/四氫呋喃溶液，加入羅沙替丁醋酸酯鹽酸鹽晶種，有白色固體析出，即為最終產品羅沙替丁醋酸酯鹽酸鹽。

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)所述3-（1-哌啶甲基）苯酚的合成具體方法為：間羥基苯甲醛與六氫吡啶的摩爾比以1:1.1～1.5的比例溶解于無水乙醇中，低溫攪拌下加入與間羥基苯甲醛等?摩爾數的硼氫化鈉，常溫反應5小時。

3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟（2）所述3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙胺的合成具體方法為：，將3-（1-哌啶甲基）苯酚、氫化鈉、氫氧化鈉按質量比1：0.05：2.6～2.8的比例溶解于DMF溶液中，攪拌下緩慢加入1.2～1.3倍摩爾數3-氯丙胺鹽酸鹽，N₂保護下升溫至90～95℃加熱回流反應1.5～2小時。

4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟（3）所述2-氯-N-[?3-[?3-(?哌啶-1-基甲基)?苯氧基]?丙基]乙酰胺的合成具體方法為：將3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙胺溶解于二氯甲烷中，低溫3℃下緩慢滴加1.1～1.3倍摩爾數的氯乙酰氯，保持0～5℃低溫反應3小時。

5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟（4）所述羅沙替丁醋酸酯鹽酸鹽的合成具體方法為：將2-氯-N-[?3-[?3-(?哌啶-1-基甲基)?苯氧基]?丙基]乙酰胺和無水醋酸鉀以質量比2.2～2.5:1溶解于四氫呋喃溶液中，加熱至60～70℃之間回流反應7小時，反應結束后，過濾，除去KCl,向濾液中加入3mol/L的HCl/四氫呋喃溶液至PH5～6，降至室溫下，加入羅沙替丁醋酸酯鹽酸鹽晶種0.1～0.5g，有白色固體析出，過濾，取出濾餅至真空干燥箱內60℃干燥24h后得最終產品。?