[發明專利]一種溶血栓凍干粉針劑及其制備方法

無效

• 申請號: 201210532475.6
• 申請日: 2012-12-11
• 公開（公告）號: CN102988311A
• 公開（公告）日: 2013-03-27
• 發明（設計）人: 朱全剛;吳文惠;朱玉平;高申;包斌
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第二軍醫大學;上海海洋大學
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/407;A61K47/28;A61K47/26;A61K47/18;A61K47/12;A61K47/10;A61K47/02;A61P7/02
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 趙青

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，尤其涉及一種具有溶血栓作用的凍干粉針劑及其制備方法。

背景技術

血栓性疾病（如急性心肌梗塞、腦血栓、肺靜脈栓塞、動脈血栓等）是嚴重危害人類健康的多發病，其導致的死亡人數占全球總死亡人數的51%，大大超過腫瘤、感染性疾病、呼吸系統疾病等造成的死亡人數，居各類疾病之首，致殘率亦較高，因此研制效果好、副作用小的溶血栓藥物具有十分重要的臨床意義。

目前臨床上使用的溶血栓藥物包括：（1）尿激酶、鏈激酶等第一代外源性纖溶系統的激活劑，能夠使血液中存在的纖溶酶原轉變為纖溶酶，溶解血栓中的纖維蛋白，并消耗凝血因子Ⅴ、凝血因子Ⅷ、凝血酶原和纖維蛋白原，可造成患者全身的“纖溶狀態”，從而導致患者血漿纖維蛋白原降低和出血傾向；（2）組織型纖維蛋白溶酶原激活劑、重組組織型纖維蛋白溶酶原激活劑、尿激酶原等第二代纖溶藥物，主要作用于血栓局部的纖維蛋白—纖溶酶原復合物，使纖維酶原成為溶解血栓的纖溶酶，但可能導致局部組織或器官出血；（3）瑞替普酶（Reteplase）、孟替普酶（Monteplase）等基于組織型纖溶酶原激活劑基因重組得到的第三代溶血栓藥物，但仍具有局部組織或器官出血、過敏等危險性。

近年來，隨著溶血栓基礎研究的深入，提出了通過小分子化合物激活血液中存在的纖溶酶原激活劑而作用于體內的纖溶系統溶解血栓的新理論，發現了近百種小分子纖溶活性化合物，涉及到多酚（Polyphenolic）、氨基磺酸或其鹽（Sulphamate）、吲哚衍生物（Indole?derivatives）、萜（Terpene）、生物堿（Alkaloid）和酰胺（Amide）等。

吳文惠等從海洋微生物長孢葡萄穗霉（Stachybotrys?longispora?FG216）的代謝產物中發現了一種新型纖溶活性化合物FGFC1（Fungi?Fibrinolytic?Compound1），參見中國專利申請，發明名稱為“一種呋喃并吲哚類化合物及其制備方法和應用”，申請號為201010174226.5，公開號為CN102115478A，公開日為2011.07.06），其結構式如下：

初步藥效學與毒理學研究表明其是一種安全、有效的溶血栓化合物，但該專利申請僅公開了FGFC1的固體片劑及液體制劑，而口服片劑并不適用于急性心肌梗塞、急性腦梗塞等急癥的治療，因此研究FGFC1的凍干粉針劑具有非常重要的臨床意義。

目前尚無有關FGFC1凍干粉針劑的相關報道。

發明內容

本發明的目的在于克服FGFC1難溶于水，其水溶液遇強光、強酸、強堿、氧化劑等均不穩定及有效期很短等缺陷，提供一種具有溶血栓作用的FGFC1凍干粉針劑及其制備方法。

為解決FGFC1難溶于水，其水溶液遇強光、強酸、強堿、氧化劑等均不穩定及有效期很短等缺陷，本發明首先進行了助溶劑的選擇實驗，結果發現加入碳酸氫鈉、枸櫞酸鈉、苯甲酸鈉、去氧膽酸鈉、琥珀酸鈉、磷酸氫二鈉、賴氨酸、精氨酸等偏堿性物質作為助溶劑，可顯著提高FGFC1在水中的溶解度，又可改善FGFC1水溶液的穩定性。而且，助溶劑與藥物的配比上是有一定要求的，并不是助溶劑越多越好，其實在助溶劑量比較少時反而助溶效果比較好，而且助溶劑太多也增加副作用，如枸櫞酸鈉本身就有抗凝血作用。

本發明提供了一種FGFC1凍干粉針劑，由FGFC1、助溶劑及凍干賦形劑組成，FGFC1與助溶劑的重量配比為1:0.1~10，FGFC1與凍干賦形劑的重量配比為1:1~100；

所述的助溶劑選自碳酸氫鈉、枸櫞酸鈉、苯甲酸鈉、去氧膽酸鈉、琥珀酸鈉、磷酸氫二鈉、賴氨酸、精氨酸中的一種或一種以上的混合物。

所述的凍干賦形劑為常規凍干賦形劑，可選自甘露醇、山梨醇、葡萄糖、乳糖、氯化鈉中的一種或一種以上的混合物。

本發明的FGFC1凍干粉針劑，優選的助溶劑為碳酸氫鈉或枸櫞酸鈉；FGFC1與助溶劑的優選重量配比為1:0.5~5。

優選的凍干賦形劑為甘露醇；FGFC1與凍干賦形劑的優先重量配比為1:5~50。

本發明的FGFC1凍干粉針劑，規格按FGFC1重量計為10~50mg/支。

本發明還提供了上述FGFC1凍干粉針劑的制備方法，該制備方法包括以下步驟：

（1）溶液的配制：將助溶劑加至適量注射用水中，攪拌溶解后分別加入FGFC1及凍干賦形劑，攪拌使溶解，補加注射用水至處方量，使最終配制的溶液中FGFC1濃度為2.5~5mg/ml；