[發(fā)明專利]一種替諾福韋單吡呋酯異丙基酯的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210532023.8
• 申請日: 2012-12-10
• 公開（公告）號: CN103864846A
• 公開（公告）日: 2014-06-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉兆國;張明華;董亞博;朱建強
• 申請（專利權(quán)）人: 天津泰普藥品科技發(fā)展有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種替諾福韋二吡呋酯有關(guān)物質(zhì)替諾福韋單吡呋酯異丙基酯的制備方法。

背景技術(shù)

乙型肝炎仍然是威脅健康的全球性問題。每年約有120萬人死于乙型肝炎及其相關(guān)疾病，慢性乙肝攜帶者占全球人口的5％。目前有兩種基本方式治療慢性乙型肝炎，一種是免疫激活治療如干擾素，另一種是抑制病毒復(fù)制藥物，如已經(jīng)上市的阿德福韋酯(代丁)。

替諾福韋二吡呋酯(tenofovir?disoproxil)是目前世界公認的抗病毒治療效果較好的核苷(酸)類逆轉(zhuǎn)酶抑制劑，具有較廣的抗病毒作用。包括人體免疫缺陷病毒(HIV)，乙型肝炎病毒(HBV)，并具有長效、強效的抗病毒復(fù)制和獨特的抗耐藥性。

替諾福韋二吡呋酯富馬酸鹽(tenofovir?disoproxil?fumarate，簡稱TDF)于2001年被美國FDA批準治療人免疫缺陷病毒(HIV)的感染。目前TDF已經(jīng)是廣泛使用的治療HIV的核苷(酸)類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑之一。其在臨床實踐中的效果，良好的適用性和合適的劑量均使其成為一線治療的最流行藥物之一。已有臨床研究顯示，TDF對合并感染HIV及乙型肝炎病毒(HBV)的患者具有較好的療效。在抗HBV方面，TDF與其他抗病毒藥相比，其特點是對臨床上所有HBV均有效，包括拉米夫定耐藥病毒，目前還沒有發(fā)現(xiàn)對TDF耐藥的變異株。面對各種抗HBV藥物日益增加的耐藥性，這一特點具有很大的臨床價值。

美國藥典待審各論中，提到了TDF的有關(guān)物質(zhì)Tenofovir?isopropyl?isoproxil如式(3)，是TDF質(zhì)量控制中的關(guān)鍵有機雜質(zhì)。美國藥典藥物參考標準集中，把該雜質(zhì)命名為雜質(zhì)G。為了在生產(chǎn)和質(zhì)量控制中提供高純度的雜質(zhì)對照品，定向合成出此化合物是十分重要的。目前還沒有制備該類化合物的相關(guān)文獻報道。本發(fā)明提供了一種操作簡單，成本低的制備高純度對照品的方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是尋找一種可行的制備替諾福韋單吡呋酯異丙基酯的方法，是通過兩步反應(yīng)，提供一個操作簡單、收率高、純度理想的制備方法。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了如下的技術(shù)方案：

一種替諾福韋單吡呋酯異丙基酯(3)的制備方法，其特征在于：在相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下，使式(1)的二酸與2-溴丙烷反應(yīng)生成式(2)，再和L-CH₂OC(O)OCH(CH₃)₂反應(yīng)，生成式(3)；其中L是一個離去基團例如Cl，然而可以考慮用有機化學(xué)親核取代反應(yīng)中常用的任何離去基團來代替Cl。具體的離去基團包括鹵離子(如Cl、Br和I)。

本發(fā)明所述的制備方法，其中式(1)是在相轉(zhuǎn)移催化劑的有機溶劑中，在30-90℃的反應(yīng)溫度下，優(yōu)選的溫度是50-70℃，反應(yīng)1-12小時生成式(2)，優(yōu)選的時間為2-4小時；其中式(1)的二酸∶相轉(zhuǎn)移催化劑∶2-溴丙烷的摩爾比為1∶0.05-1∶1-1.5。優(yōu)選的比例1∶0.05-0.1∶1-1.1。

式(2)是在有機堿的存在下，在一種有機溶劑中，在30-90℃的反應(yīng)溫度下，優(yōu)選的溫度是50-70℃，反應(yīng)1-12小時生成式(3)，優(yōu)選的時間為2-4小時；其中式(2)∶L-CH2OC(O)OCH(CH3)2的摩爾比為1∶1-3。

本發(fā)明所述的相轉(zhuǎn)移催化劑指的是四丁基氫氧化銨、芐基三乙基氯化銨或四丁基溴化銨；所述的有機溶劑指的是N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮或1，4-二氧六環(huán)。

本發(fā)明所述的有機堿指的是三乙胺或N，N-二異丙基乙基胺；有機溶劑指的是N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或1，4-二氧六環(huán)。

本發(fā)明更加優(yōu)選的制備方法如下：

步驟一：稱取一定量的替諾福韋(1)加入到甲醇中，加入相轉(zhuǎn)移催化劑，超聲使之溶解，濃縮除掉甲醇后，加入有機溶劑，再加入2-溴丙烷，攪拌升溫至30-90℃，反應(yīng)2-42小時，加入乙酸乙酯，用水洗，飽和氯化鈉洗，干燥后減壓濃縮后得到中間體式(2)。

步驟二：將中間體(2)溶于有機溶劑中，加入有機堿，L-CH₂OC(O)OCH(CH₃)₂，攪拌升溫至30-90℃，反應(yīng)2-4小時，加入乙酸乙酯，用水洗，飽和氯化鈉洗，干燥后減壓濃縮，柱層析得到目標產(chǎn)物。

本發(fā)明公開的制備替諾福韋單吡呋酯異丙基酯的方法的積極效果在于：