[發明專利]一種醋酸阿比特龍的制備方法

有效

• 申請號: 201210530142.X
• 申請日: 2012-12-11
• 公開（公告）號: CN103864877A
• 公開（公告）日: 2014-06-18
• 發明（設計）人: 唐田;彭江華;金峰;吳婧;劉小柔;崔婧;吳筱昆
• 申請（專利權）人: 深圳海王藥業有限公司
• 主分類號: C07J43/00
• 分類號: C07J43/00
• 代理公司: 北京律誠同業知識產權代理有限公司 11006
• 代理人: 黃韌敏

技術領域

本發明屬于化學合成領域，具體涉及化合物醋酸阿比特龍及其可藥用鹽的制備方法。

背景技術

FDA批準了藥物Zytiga(醋酸阿比特龍)，用于治療晚期前列腺癌。眾所周知，前列腺癌患者分泌的男性荷爾蒙睪丸素會刺激前列腺腫瘤生長。因此，前列腺癌患者需要通過藥物或手術來減少或阻止睪丸素生產的影響。但是，即使在睪丸素的水平很低的情況下，前列腺腫瘤依舊能夠生長。細胞色素酶P4507A1在睪丸素的合成中起到了重要作用。Zytiga是一種靶向細胞色素酶4507A1(CYP17A1)的藥物，通過抑制酶的活性從而降低激素的水平，以減少癌細胞的生長。

Zytiga得到了FDA的優先待遇，通過六個月的快速檢驗，提前上市，其安全性和有效性試驗涉及了1195名晚期前列腺癌患者。這些患者都曾經接受多西紫杉醇的治療。據FDA的藥物評價和研究中心腫瘤藥品辦公室主任RichardPazdur說，Zytiga有效地延長了晚期前列腺癌患者的生存時間。通過與對照組的對比證明，每天兩次接受Zytiga與強的松治療的患者平均存活時間是14.8個月，高于對照組的10.9個月。

Zytiga常見的副作用包括關節腫脹或不適，血液中鉀的水平低，水腫(通常是腿和腳)，肌肉不適，潮熱，腹瀉，尿路感染，咳嗽，血壓高，心跳異常，尿頻，夜間排尿增加，腸胃不適或消化不良和上呼吸道感染。該化合物及其合成方法文獻及專利報道的有2種：一種方法是1993年公開的專利W09320097A，其合成路線是以醋酸去氫表雄酮為起始原料，先與三氟甲磺酸酐反應生成三氟甲磺酸酯，后者與二乙基(3-吡啶基)硼烷進行Suzuki偶聯反應，得到目標產物醋酸阿比特龍，具體合成路線如下所示。這條工藝路線的總收率為48.7％(得到為醋酸阿比特龍粗品)。

第二種方法是1995年專利報道的專利W09509178和文獻J.Med.Chem.1995，38，2463-2471、Org.Prep.Proced.Int，1997，29，123-134：以去氫表雄酮為起始原料，與水合肼、硫酸肼反應生產肼化合物，后者與單質碘在四甲基胍的作用下，生成碘代化合物，然后其與二乙基(3-吡啶基)硼烷在雙(三苯基磷)二氯化鈀催化下進行Suzuki偶聯反應，得到阿比特龍，最后與乙酰氯反應生成目標產物阿比特龍，如下所示。這條工藝路線的總收率為41.4％(得到為醋酸阿比特龍粗品)。

比較這兩條合成路線，第二條合成路線繁瑣，需要使用工業上有潛在爆炸危險的試劑水合肼、硫酸肼、乙醚，以及在最后使用了刺激性氣味的試劑——吡啶，且因反應路線較長導致成本增高，不宜實現工業化生產。第一條合成路線比較簡捷，但是第一步成酯的收率不高，僅為58％，起始原料并不能完全轉化為三氟甲磺酸酯化物，有部分醋酸去氫表雄酮未能有效發生反應，導致總收率偏低，副產物增多，直接影響了大生產的工業化放大的收率與質量。

綜合以上在兩條吸取合成路線優勢，本發明的目的是開發了一條更經濟、更綠色的合成路線，以克服現在合成路線中的不足。

發明內容

本發明的目的在于提供一種路線簡單，節約成本，節省時間，降低能耗，提高產品純度，減少毒副作用的制備醋酸阿比特龍的方法。所述方法可以在同一反應器中或多個反應器中分步進行完成。

為了達到上述目的，本發明提供如下技術方案：

一種合成醋酸阿比特龍的方法，包括下述步驟：

1)在惰性氣體保護，室溫條件下將催化劑鈀催化劑和2-雙環已基膦-2′，4′，6′-三異丙基聯苯(X-Phos)與3-吡啶硼酸混合，得混合物I；

2)在惰性氣體保護，室溫條件下水溶性催化劑PTS(Polyoxyethanyl-tocopheryl?Sebacate)在堿性條件下，和化合物17-碘雄甾-5，16-二烯-3β-醇乙酸酯混合獲得混合物II，將混合物II加入步驟1)的混合物I中，室溫或加熱條件下反應，得到醋酸阿比特龍粗品。

3)反應結束后，用飽和食鹽水萃滅反應，用有機溶劑I萃取水相，合并有機相干燥，減壓濃縮，然后用有機溶劑II或有機溶劑II與水的混合液重結晶，得到目標產物醋酸阿比特龍精品。

其反應路線為：