[發明專利]瑞舒伐中間體主鏈醇的制備方法

無效

• 申請號: 201210529840.8
• 申請日: 2012-12-11
• 公開（公告）號: CN103864697A
• 公開（公告）日: 2014-06-18
• 發明（設計）人: 何為;張衡;董雪平;張曉文;唐盈;吳國文;周志亮
• 申請（專利權）人: 潤澤制藥（蘇州）有限公司
• 主分類號: C07D239/42
• 分類號: C07D239/42
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥合成技術領域，特別涉及瑞舒伐中間體主鏈醇4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-羥甲基-1-嘧啶的制備方法。?

背景技術

瑞舒伐中間體主鏈醇4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-羥甲基-1-嘧啶是合成治療高血壓瑞舒伐他汀鈣的重要中間體。目前報道的幾種路線的合成方法均是先合成制備瑞舒伐中間體主鏈酯，然后通過二異丁基氫化鋁來還原制備瑞舒伐中間體主鏈醇。現有技術采用的二異丁基氫化鋁雖然對瑞舒伐中間體主鏈酯還原性很好，收率也較高，但是國內生產二異丁基氫化鋁的廠家較少，大部分都是從國外進口，成本高昂；其次，反應要求無水無氧，操作比較繁瑣；此外，二異丁基氫化鋁遇水容易著火，后處理時有大量氫氣放出，遇火星容易爆炸，安全隱患明顯。?

發明內容

為解決上述技術問題，本發明提供了一種瑞舒伐中間體主鏈醇的制備方法，以克服現有技術中采用二異丁基氫化鋁為還原劑還原瑞舒伐中間體主鏈酯時存在的缺陷，降低制備成本，簡化操作并提高操作安全性。?

為達到上述目的，本發明的技術方案如下：?

一種瑞舒伐中間體主鏈醇的制備方法，包括如下步驟：?

(1)主鏈酸?

的制備：?

以異丁酰乙酸酯為起始原料，在反應器中加入氟苯甲醛、尿素、甲醇、氯化亞銅和濃硫酸后加熱回流至完全反應，冷卻攪拌后，將反應液抽濾、烘干，得產物4；?

以上述步驟得到的所述產物4為原料，在反應器中加入硝酸后，將所述產物4加入反應器中反應，反應結束后將反應液抽濾、烘干，得產物5；?

以上述步驟得到的所述產物5為原料，在反應器中加入碳酸鉀、醋酸丁酯后攪拌加熱，然后加入對苯磺酰氯繼續反應，然后加入N-甲基甲磺酰胺并加熱回流，反應結束后加入水、乙酸乙酯，靜置、分液后將有機層干燥、旋干、重結晶、抽濾、烘干，得產物6；?

以上述步驟得到的所述產物6為原料，加入甲醇、還原劑及水，加熱回流至完全反應，然后濃縮、調PH值、抽濾、烘干，得主鏈酸產物7；?

(2)主鏈醇?

的制備：?

以步驟(1)中得到的主鏈酸產物7為原料，在反應器中加入四氫呋喃、路易斯酸、硼氫化鈉進行反應，反應結束后加水并提取后，有機層水洗、干燥、濃縮、重結晶后，得主鏈醇產物8；?

其制備路線如下：?

其中，式中R為C1～C6的烷基或C6～C12的芳基，路易斯酸為三氯化鋁、三氯化鐵、氯化鋅、三氟化硼乙醚絡合物、三氟化硼四氫呋喃絡合物、三氯化鈰、溴化鎂、氯化鈷或碘。?

優選的，制備所述步驟(1)中產物5時，硝酸的質量濃度優選為65%，將體系冷卻至10℃以下，分批加入產物4時控制體系溫度在20℃以下；加畢，加熱至25～40℃至反應完全，冷卻至0～5℃后加入水，用質量濃度為10～40%的氫氧化鈉或氫氧化鉀調節PH值。?

優選的，制備所述步驟(1)中產物6時，在室溫下加入N-甲基甲磺酰胺。?

優選的，在制備所述步驟(1)中產物7時，反應結束后的濃縮液在冰水浴中優選用濃度為3N的鹽酸調節PH至中性。?

優選的，在制備所述步驟(2)中產物8時，在20℃下分批加入硼氫化鈉，然后升溫至60～90℃進行反應，反應結束后加水淬滅反應，用乙酸乙酯提取兩次后得到有機層。?

優選的，所述主鏈酯產物6經酸解、堿解或氫解后獲得所述主鏈酸產物7。?

優選的，所述酸解采用的試劑為硫酸、鹽酸、磷酸或多聚磷酸；所述堿解采用的試劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀或碳酸鈉。?

通過上述技術方案，相比現有技術的先制備瑞舒伐中間體主鏈酯后再?用二異丁基氫化鋁還原成瑞舒伐中間體主鏈醇的方法，本發明提供的先制備瑞舒伐中間體主鏈酸后，再采用硼氫化鈉在路易斯酸催化劑的作用下還原成瑞舒伐中間體主鏈醇的方法具有如下優點：?

(1)硼氫化鈉與路易斯酸的來源方便，成本低廉，有效降低了瑞舒伐中間體主鏈醇的制備成本；?

(2)硼氫化鈉不存在遇水著火或釋放氫氣等現象，且毒性小，因此操作方便性及安全性均較高。?

具體實施方式

下面將對本發明實施例中的技術方案進行清楚、完整地描述。?

實施例1：?

R為甲基，以異丁酰乙酸甲酯為起始原料制備產物4，即4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧羰基-3,4-二氫嘧啶酮的制備。?